Dettagli:

Nome:Yondelis - Ev 1fl Polv 0,25mg
Codice Ministeriale:038165015
Principio attivo:Trabectedina
Codice ATC:L01CX01
Fascia:H
Prezzo:789.43
Produttore:Pharma Mar Srl
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Polvere per concentrato per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Da +2 a +8 gradi
Scadenza:60 mesi

Denominazione

YONDELIS 0,25 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Yondelis - Ev 1fl Polv 0,25mg

Categoria farmacoterapeutica

Agenti antineoplastici.

Principi attivi

Ogni flaconcino di polvere contiene 0,25 mg di trabectedina. Un ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina.

Eccipienti

Saccarosio, potassio diidrogeno fosfato, acido fosforico (per l'aggiustamento del pH), potassio idrossido (per l'aggiustamento del pH).

Indicazioni

Trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in statoavanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfami de o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull'efficaciasi basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma. I n associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), e' indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino-sensibile.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Infezione concomitante grave o non controllata. Allattamento al seno. Combinazione con il vaccino della febbre gialla.

Posologia

Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata e' di 1,5 mg/m^2 di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell'arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l'altro. Per il trattamento del cancro ovarico va somministrato ogni tre settimane sotto forma di un'infusione di 3 ore ad un dosaggio di 1,1 mg/m^2, immediatamente dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m^2. Onde ridurre al minimo il rischio direazioni all'infusione della PLD, la dose iniziale deve essere sommin istrata ad una velocita' non superiore a 1 mg/minuto. Qualora non venga osservata alcuna reazione all'infusione, le successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell'arco di 1 ora. Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, per esempio 20 mg di desametasone pervia endovenosa 30 minuti prima della PLD (in regime di associazione) o del farmaco (in monoterapia), non solo come profilassi anti-emetica,ma anche perche' sembra garantire effetti epatoprotettivi. E' possibi le la somministrazione di altri farmaci anti-emetici in caso di necessita'. Per consentire il trattamento con il prodotto sono richiesti i seguenti criteri: conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) >= 1.500/mm^3; conta piastrinica >= 100.000/mm^3; bilirubina<= al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal); fosfatas i alcalina <= 2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi (GGT, Gamma glutamyl transpeptidase), qualora l'eventuale innalzamento possa essere di origine ossea).Albumina >= 25 g/l. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminot ransferasi (AST) <= 2,5 x ULN - Clearance della creatinina >= 30 ml/min (monoterapia), creatinina sierica <= 1,5 mg/dl (<= 132,6 mcmol/l) o clearance della creatinina >= 60 ml/min (terapia in associazione); creatina fosfochinasi (CPK) <= 2,5 x ULN; emoglobina >= 9 g/dl. Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti ogni volta prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri. Si deveeseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirub ina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durantei primi due cicli di terapia e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi. Deve essere somministrata la stessa dose per tutti icicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicita' di grado 3-4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo tratta mento. Aggiustamento della dose durante il trattamento: prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l'altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta di un livello, secondo quanto riportato di seguito, per i cicli successivi: neutropenia < 500/mm^3 che dura per piu' di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione; trombocitopenia < 25.000/mm^3; aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN; aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN (monoterapia) o > 5 x ULN (terapia in associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21giorni; eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento). Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicita', non si raccomanda l'aumento della dose nei cic li successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicita' riappare in unodei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, e' possibile ridurre ulteriormente la dose. In caso di tossicita' ematol ogica, si possono somministrare fattori stimolanti la colonia (CSF) secondo la prassi standard locale. Modifica del dosaggio (in monoterapiaper il sarcoma dei tessuti molli (STS, soft tissue sarcoma) o in asso ciazione per il cancro ovarico) e della PLD. Sarcoma dei tessuti molli. Dose iniziale del farmaco: 1,5 mg/m^2; prima riduzione: 1,2 mg/m^2; seconda riduzione: 1 mg/m^2. Cancro ovarico. Dose iniziale del farmaco: 1,1 mg/m^2, dose iniziale PLD: 30 mg/m^2; prima riduzione del farmaco: 0,9 mg/m^2, prima riduzione PLD: 25 mg/m^2; seconda riduzione del farmaco: 0,75 mg/m^2, seconda riduzione PLD: 20 mg/m^2. Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, considerare la possibilita' disospendere il trattamento. Durata del trattamento: negli studi clinic i, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento e' continuato finche' venivano osservatibenefici clinici. Yondelis e' stato somministrato per 6 o piu' cicli nel 29,5% e nel 52% dei pazienti trattati con la dose e il programma proposto per la monoterapia e per la terapia in associazione rispettivamente. I regimi in monoterapia e in associazione sono stati utilizzatifino a 38 e 21 cicli rispettivamente. Non e' stato osservato alcun si ntomo di tossicita' cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia non e' ancora stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani: non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all'eta' non sono normalmente raccomandati. Pazienti con compromissione epatica: non sono stati condotti studi con il regime proposto in pazienti con disfunzione epatica, di conseguenza non sono disponibili dati per raccomandare una dose di partenza inferiore nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, in tali pazienti si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene probabilmente aumentata l'esposizione sistemica, come anche il rischiodi epatotossicita'. I pazienti con elevati livelli di bilirubina non devono essere trattati con il farmaco. Pazienti con compromissione renale: non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale, pertanto non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti. Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina, non sono richiesti aggiustamenti della dose inpazienti con compromissione renale lieve o moderata. Modo di somminis trazione: si raccomanda fortemente la somministrazione endovena mediante una linea venosa centrale.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C).

Avvertenze

Compromissione epatica: per iniziare il trattamento, i pazienti devonosoddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalita' epatica. Dal momento che l'esposizione sistemica alla trabectedina vi ene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con ilconseguente aumento del rischio di epatotossicita', i pazienti con pa tologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l'epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina. Compromissione renale: la clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare il medicinale con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/minrispettivamente. Neutropenia e trombocitopenia: neutropenia e tromboc itopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con il prodotto sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, unavolta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i c icli. I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l'attenzione del medico. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente. Il prodotto non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm^3 e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm^3 al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm^3) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o a infezione, si raccomanda una riduzionedel dosaggio. Nausea e vomito: si deve somministrare a tutti i pazien ti una profilassi anti-emetica con corticosteroidi quali desametasone.Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN) Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN. La rabdomiolisi e' stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicita', gravi anomalie dei test di funzionalita' epatica e/o insufficienza renale o multiorganica. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomidi tali tossicita' o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomi olisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi. Sospendere il trattamento fino al completo recupero del paziente. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine),vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare. Anomalie dei test di funzionalita' epatica (LFT, Liver Function Test): in numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l'altro potrebbe essere necessario ridurre la dose. Reazioni in sede di iniezione Si raccomanda fortemente l'uso di un accesso venoso centrale. I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmentegrave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata at traverso una linea venosa periferica. Lo stravaso di trabectedina puo'provocare necrosi tissutale che richiede debridement. Non esiste un a ntidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale. Altre: evitare la co-somministrazione del farmaco con potenti inibitori dell'enzima CYP3A4. Qualora non fosse possibile, e' necessario uno stretto monitoraggio delle tossicita' e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicita' vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicita' potrebbe aumentare. L'uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l'assorbimento della fenitoina stessa, portando a un'esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre e' specificamente controindicata la combinazione con il vaccinoper la febbre gialla. L'uso concomitante della trabectedina con l'alc ol deve essere evitato. Le donne in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia diun'eventuale inizio di gravidanza. Gli uomini in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento. Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica e' essenzialmente "privo di potassio".

Interazioni

Effetti di altre sostanze sulla trabectedina: non sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Poiche' la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono tale isoenzima, quali ketoconazolo, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant, potrebbe ridurre il metabolismo e aumentare le concentrazioni di trabectedina. Se tali combinazioni risultano necessarie, si richiede uno stretto monitoraggio delle tossicita'. Ugualmente la co-somministrazione di potenti induttori di tale enzima (rifampicina, fenobarbitale, Erba di San Giovanni o Iperico) puo' ridurre l'esposizione sistemica alla trabectedina. Il consumo di alcol deveessere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa del la epatotossicita' del prodotto medicinale. Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina e' un substrato della P-gp. La concomitantesomministrazione di inibitori della P-gp, ad es. ciclosporina e verap amil, puo' alterare la distribuzione e/o l'eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicita' per il sistema nervoso centrale (CNS, central nervous system), non e' stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.

Effetti indesiderati

Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (>= 1/10), comuni (da >= 1/100, < 1/10) e non comuni (da >= 1/1.000, < 1/100). Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; comune: neutropenia febbrile. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia; comune: disidratazione, riduzione dell'appetito, ipokaliemia. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, capogiri, parestesia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, stipsi; comune: diarrea, stomatite, dolore addominale, dispepsia, doloreaddominale superiore. Patologie epatobiliari. Iperbilirubinemia, alan ina amminotrasferasi aumentata, aspartato amminotrasferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma- glutamiltransferasi aumentata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. comune: mialgia, artralgia, dolore alla schiena. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento, astenia; comune: piressia, edema, edema periferico, reazione in sede di iniezione. Esami diagnostici. Molto comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata, creatinina ematica aumentata, albumina ematica diminuita; comune: diminuzione del peso. Le seguenti reazioni sonostate segnalate con una frequenza inferiore al 5% nel gruppo con somm inistrazione del farmaco in associazione, ma sono state riportate per la loro rilevanza clinica: infezione neutropenica, sepsi neutropenica,pancitopenia, insufficienza del midollo osseo, granulocitopenia, disi dratazione, insonnia, neuropatia sensoria periferica, sincope, disfunzione del ventricolo sinistro, embolia polmonare, edema polmonare, tosse, epatotossicita', aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della bilirubina coniugata, dolore muscoloscheletrico, mialgia, aumento della creatinina ematica, edema/edema periferico, reazioni al sito di inserimento del catetere. Nel gruppo trattato con il farmaco+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un'incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4, e di reazioni avverse gravi rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia, l'anemia e la tromocitopenia. Tuttavia, l'incidenza di complicazionicliniche associate a tossicita' ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento e' stata simile in entrambi i sottogruppi. Reazioni avverse piu' frequenti. Patologie del sistema emolinfopoietico. Neutropenia: la neutropenia rappresenta la piu' comune tossicita' ematologica. Essa ha seguito un schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilita', ed e' stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia e' stato osservato mediamente dopo 15giorni e si e' risolto entro una settimana. L'analisi per ciclo esegu ita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostratoche si e' verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente i n circa il 19% e l'8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si e' verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli. Trombocitopenia: episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L'analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si e' verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli. Anemia: anemia si e' verificatanel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monotera pia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L'analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un'anemia di grado 3 e 4 si e' verificata rispettivamente in circa il 3% e l'1% dei cicli. Patologie epatobiliari. Aumentodi AST/ALT: il tempo medio per raggiungere i valori di picco e' stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori e' d iminuita al grado 1 o si e' risolta al giorno 14-15. L'analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si e' verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L'innalzamento di grado 4 di AST e ALT si e' verificato rispettivamente nell'1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi e' migliorata algrado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo. Iperbilirubinemia: la bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l'insorgenza e si e' risolta circa due settimane dopo questa. Test di funzionalita' epatica a indicazione di una tossicita' grave (secondoil criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatich e sono state non comuni, con un'incidenza inferiore all'1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalita' in presenza di lesioni epatiche si e' verificata in meno dell'1% dei pazienti con entrambi i regimi. Altre reazioni avverse. Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi: innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 23-26% dei pazienti con entrambi i regimi. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti. Alopecia: alopecia e' stata riportata in circa il 3% dei pazienti trattati con il regime in monoterapia e, di questi, la maggioranza e' stata un'alopecia di grado 1. Esperienza post-marketing: durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di stravaso di trabectedina con conseguente necrosi tissutale che ha richiesto debridement (asportazione del tessutonecrotico).

Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita'. Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovra' essere informata del rischio potenziale per il feto e quindi monitorata con attenzione. Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avversenei nascituri. Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi al trattamento, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un'eventuale inizio di gravidanza. Nel caso di un'eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilita' di una consulenza genetica. Non e' noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano. L'escrezione della trabectedina nel latte non e' stata studiata negli animali. L'allattamento al seno e' controindicato durante il trattamento e nei 3 mesisuccessivi. Gli uomini in eta' fertile devono attuare procedure di co ntraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento. La trabectedina puo' avere effetti genotossici. Valutare l'eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilita' di infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con il prodotto. Una consulenza genetica viene anche raccomandataper tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.