Dettagli:

Nome:Votrient - Fl 90cpr Riv 200mg
Codice Ministeriale:039945023
Principio attivo:Pazopanib Cloridrato
Codice ATC:L01XE11
Fascia:H
Prezzo:3856.06
Produttore:Novartis Farma Spa
SSN:Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Ricetta:RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:24 mesi

Denominazione

VOTRIENT 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Formulazioni

Votrient - Fl 30cpr Riv 200mg
Votrient - Fl 90cpr Riv 200mg

Categoria farmacoterapeutica

Altri antineoplastici.

Principi attivi

Pazopanib.

Eccipienti

Nucleo della compressa: magnesio stearato, cellulosa microcristallina,povidone (K30), sodio amido glicolato (tipo A). Rivestimento della co mpressa: ipromellosa, ossido di ferro rosso (E172), macrogol 400, polisorbato 80, titanio diossido (E171).

Indicazioni

Trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave.

Posologia

Adulti: 800 mg una volta al giorno. La modifica della dose deve avvenire con incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilita' individuale. La dose di pazopanib non deve superare 800 mg. Popolazione pediatrica: l'uso di pazopanib nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore ai 18 anni non e' raccomandato poiche' i dati di sicurezza e tollerabilita' sono insufficienti. Anziani: esistono dati limitati sull'utilizzo di pazopanib nei pazienti di eta' pari o superiore ai 65 anni. Negli studi su pazopanib nel RCC, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di pazopanib tra soggetti di almeno 65 anni di eta' e soggetti piu' giovani. L'esperienza clinica nonha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giov ani, ma non puo' essere esclusa una maggiore sensibilita' in alcuni individui piu' anziani. Insufficienza renale: e' improbabile che l'insufficienza renale abbia un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di pazopanib, considerata la bassa escrezione renale di pazopanib e dei metaboliti. Pertanto, non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Si consiglia cautela nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min in quanto non vi e' esperienza con pazopanib in questa popolazione di pazienti. Insufficienza epatica: la sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza epatica non sono state completamente definite. Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con insufficienza epatica sono basate su studi di farmacocinetica di pazopanib in pazienti con vari gradi di disfunzioneepatica. La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficien za epatica lieve o moderata deve essere effettuata con cautela e con un attento monitoraggio a causa del potenziale aumento dell'esposizioneal medicinale. Si raccomanda che i pazienti con lievi anomalie dei pa rametri epatici (definite o come bilirubina normale associata ad aumento di qualsiasi entita' dell'alanina aminotransferasi (ALT) o come aumento della bilirubina (diretta > 35 %) fino a 1,5 volte sopra il limite normale (ULN) indipendentemente dai valori di ALT), siano trattati inizialmente con 800 mg di pazopanib una volta al giorno. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina da 1,5 a 3 volte sopra l'ULN indipendentemente dai valori di ALT)si raccomanda una dose ridotta di pazopanib pari a 200 mg una volta a l giorno. Pazopanib e' controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Pazopanib deve essere assunto senza cibo, almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto. Le compresse devono essere assunte intere con acqua e non devono essere spezzate o frantumate.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati durante l'uso di pazopanib. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib non sono state completamente definite nei pazienti con insufficienza epatica preesistente. La somministrazione di pazopanib in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata effettuata con cautela e attento monitoraggio. Si raccomanda che i pazienti con lievi anomalie dei parametri epatici siano trattati inizialmente con 800 mg di pazopanib una volta al giorno. Una dose ridotta pari a 200 mg di pazopanibuna volta al giorno e' raccomandata nei pazienti con insufficienza ep atica moderata. Pazopanib e' controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Negli studi clinici con pazopanib, sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, AST) e della bilirubina. Nella maggioranza dei casi, sono stati riportati aumenti isolati diALT e AST, senza aumenti concomitanti della fosfatasi alcalina o dell a bilirubina. Monitorare i test epatici sierici prima di iniziare il trattamento con pazopanib e almeno una volta ogni 4 settimane per i primi 4 mesi di trattamento. Dopo questo periodo di tempo si deve poi continuare con il monitoraggio periodico. I pazienti con aumenti isolati delle transaminasi <= 8 volte sopra il limite superiore normale (ULN) possono continuare con pazopanib monitorando settimanalmente la funzionalita' epatica fino a quando le transaminasi ritornano al Grado 1 o al basale. I pazienti con transaminasi > 8 volte ULN devono interrompere pazopanib fino a quando ritornano al Grado 1 o al basale. Se il potenziale beneficio di ri-iniziare il trattamento con pazopanib e' considerato superiore al rischio di epatossicita', allora reintrodurre pazopanib ad una dose ridotta e valutare i test epatici sierici settimanalmente per 8 settimane. Se a seguito della reintroduzione di pazopanib si ripresentano aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN, interrompere pazopanib. Se aumenti delle transaminasi > 3 volte ULN si presentano in concomitanza ad aumenti della bilirubina > 2 volte ULN, si deve determinare la bilirubina frazionata. Se la bilirubina diretta (coniugata)e' > 35 % della bilirubina totale, interrompere pazopanib. Con pazopa nib, si sono verificati casi di ipertensione, inclusi episodi sintomatici di aumento della pressione del sangue (crisi ipertensive) di nuovadiagnosi. Controllare bene la pressione del sangue prima di iniziare pazopanib. I pazienti devono essere monitorati per l'ipertensione e trattati come necessario con terapia antiipertensiva standard. Livelli elevati di pressione del sangue (pressione sistolica >= 150 o pressionedel sangue >= 100 mm Hg) si sono presentati precocemente durante il t rattamento. La dose di pazopanib puo' essere ridotta in caso di ipertensione persistente nonostante la terapia antiipentensiva. Interromperepazopanib se vi e' evidenza di valori di pressione del sangue (140-90 mm Hg) elevati in modo persistente o se l'ipertensione arteriosa e' g rave e persiste nonostante la terapia antiipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib. Si sono presentati casi prolungamento del QT edi torsioni di punta (torsade de pointes). Utilizzare con cautela paz opanib nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti che assumono antiaritmici o altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT e in quelli con relative patologie cardiache preesistenti. Quando si utilizza pazopanib, si raccomanda di effettuare il controllo, al basale e periodico, dell'elettrocardiogramma e dimantenere gli elettroliti entro il range normale. Con pazopanib sono stati osservati infarto miocardico, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori. Utilizzare con cautela pazopanib nei pazienti che sono a maggiore rischio per uno di questi eventi. La decisione relativa al trattamento si deve prendere basandosi sulla valutazione del rischio/beneficio per il singolo paziente. Con pazopanib sono stati riportati eventi emorragici. Pazopanib non e' raccomandato nei pazienti con anamnesi, negli ultimi 6 mesi, di emottisi, di emorragia cerebrale o intestinale clinicamente significativa. Utilizzare con cautela pazopanib neipazienti con un rischio significativo di emorragie. Si sono verificat i casi di perforazioni o fistole gastrointestinali. Utilizzare con cautela pazopanib nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali. Non sono stati condotti studi formali sugli effetti di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiche' gli inibitori del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) possono ridurre la guarigione delle ferite, interrompere il trattamento almeno 7 giorni prima dell'intervento chirurgico previsto. La decisione di riprendere pazopanib dopo l'intervento chirurgico si deve basare sul giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Interrompere pazopanib nei pazienti con deiscenza della ferita. Non sono state studiate la sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave. Si sono verificati casi di ipotiroidismo. Si raccomanda la valutazione degli esami di laboratorio della funzionalita' tiroidea al basale e i pazienti con ipotiroidismo devono essere trattati in base alla pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con pazopanib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con pazopanib. Con pazopanib, e' stata riportata proteinuria. Si raccomanda di effettuare una analisi delle urine al basale e periodicamente durante il trattamento, e i pazienti devono essere monitorati per il peggioramento della proteinuria. Interrompere pazopanib se il paziente presentauna proteinuria di Grado 4. Studi pre-clinici nell'animale hanno most rato tossicita' riproduttiva. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentre assume pazopanib, sideve spiegare alla paziente il rischio potenziale per il feto. Le don ne in eta' fertile devono essere avvertite di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib. Evitare il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, P-glicoproteina (P-gp) o breast cancer resistance protein (BCRP) a causa del rischio di aumento dell'esposizione a pazopanib. Si deve prendere in considerazione la selezione in alternativa di medicinali concomitanti con nessuno o minimo potenzialedi inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP. Evitare il trattamento concomit ante con induttori di CYP3A4 a causa del rischio di riduzione dell'esposizione a pazopanib. Effettuare con cautela la co-somministrazione dipazopanib con substrati di uridina difosfato glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) (ad esempio irinotecan) in quanto pazopanib e' un inibit ore di UGT1A1. Durante il trattamento con pazopanib si deve evitare l'assunzione di succo di pompelmo.

Interazioni

Studi in vitro suggeriscono che il metabolismo ossidativo di pazopanibnei microsomi epatici umani e' mediato primariamente dal CYP3A4, con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib. Inibitori di CYP3A4, P-gp, BCRP: pazopanib e' un substrato per CYP3A4, P-gp e BCRP. La co- somministrazione di pazopanib con forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir,saquinavir, telitromicina, voriconazolo) puo' aumentare le concentraz ioni di pazopanib. Il succo di pompelmo contiene un inibitore del CYP3A4 e puo' anche aumentare le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La somministrazione di 1.500 mg di lapatinib (un substrato e un deboleinibitore di CYP3A4 e P-gp e un potente inibitore di BCRP) con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento di circa 50% - 60% della AUC(0 -24) e della Cmax medie di pazopanib in confronto con la somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo. L'inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di lapatinib contribuisce probabilmente all'aumento dell'esposizione a pazopanib. La co-somministrazione di una singola dose di pazopanib in gocce oculari (ad una bassa dose di 400 mcg (80 mcl alla concentrazione di 5 mg/ml)) con ketoconazolo, un forte inibitore di CYP3A4 e un inibitore di P-gp, in volontari sani ha determinato un aumento dei valori medi della AUC(0-t) e della Cmax pari a 2,2 e 1,5 volte, rispettivamente. L'inibizione di P-gp e/o BCRP da parte di ketoconazolo contribuisce probabilmente all'aumento dell'esposizione a pazopanib. Al momento non possono essere date raccomandazioni posologiche sia per i potenti inibitori specifici di CYP3A4 che per ketoconazolo. La co-somministrazione di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P-gp, e BCRP, comelapatinib, determinera' un aumento delle concentrazioni plasmatiche d i pazopanib. La co-somministrazione con potenti inibitori di P-gp o BCRP puo' anche alterare l'esposizione e la distribuzione di pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC). L'associazione con forti inibitori di CYP3A4, P-gp o BCRP deve pertanto essere evitata, o si raccomanda la selezione in alternativa di medicinali concomitanti con nessuno o minimo potenziale di inibizione di CYP3A4, P-gp o BCRP. Induttori di CYP3A4, P-gp, BCRP: induttori di CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di pazopanib. La co-somministrazione di pazopanib con potenti induttori di P-gpo BCRP puo' alterare l'esposizione e la distribuzione di pazopanib, i nclusa la distribuzione nel SNC. Si raccomanda la selezione in alternativa di un medicinale concomitante con nessuno o minimo potenziale di induzione enzimatica o di trasporto. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L'induzione potenziale del CYP3A4 umano e' stata dimostratain un saggio PXR umano in vitro. Studi di farmacologia clinica, che utilizzavano pazopanib 800 mg una volta la giorno, hanno dimostrato che pazopanib nei pazienti affetti da tumore non ha un effetto clinico rilevante sulla farmacocinetica della caffeina (probe substrate CYP1A2), warfarin (probe substrate CYP2C9), o omeprazolo (probe substrate CYP2C19). Pazopanib ha determinato un aumento di circa il 30 % della AUC e della Cmax medie di midazolam (probe substrate CYP3A4) e ad un aumento dal 33% al 64% del rapporto delle concentrazioni destrometrofano - destrofano nelle urine dopo somministrazione orale didestrometorfano (probe substrate CYP2D6). La co-somministrazione di p azopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m^2 (substrati CYP3A4 e CYP2C8) una volta alla settimana ha determinato un aumento medio del 25% e del 31% della AUC e della Cmax di paclitaxel, rispettivamente. Sulla base dei valori della IC50 in vitro e della Cmax plasmatica in vivo, i metaboliti di pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all'effetto inibitorio netto di pazopanib verso BCRP. Inoltre, non puo' essere esclusa l'inibizione di BCRP e P-gp da parte di pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si deve prestare attenzione quando pazopanib e' somministrato in concomitanza con altri substrati orali BCRP e P-gp. Pazopanib in vitro inibisce il polipeptide umano organico di trasporto (OATP1B1). Non si puo' escludere che pazopanib abbia effetto sulla farmacocinetica dei substrati di OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina). La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento di circa 2 volte la AUC e la Cmax . Pertanto pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto.

Effetti indesiderati

Per la classificazione della frequenza e' stata utilizzata la seguenteconvenzione: molto comune (>= 1/10), comune (da >= 1/100 a < 1/10), n on comune da (>= 1/1.000 a < 1/100), raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi RCC (n=586). Patologie del sistema emolifopoietico. Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia. Patologie endocrine. Comune: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diminuzione dell'appetito, anoressia; noncomune: ipofosfatemia, ipomagnesemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia, ageusia and ipogeusia; comune: cefalea, capogiri, letargia, parestesie; non comune: neuropatia sensoriale periferica, ipoestesia, attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovasculari, ictus ischemico. Patologie dell'occhio. Non comune: scolorimento delle ciglia. Patologie cardiache. Non comune: bradicardia, disfunzionecardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica. Patologie vascolar i. Molto comune: ipertensione; comune: vampate di calore; non comune: rossore, emorragie, crisi ipertensive. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. comune: epistassi, disfonia; non comune: embolia polmonare, emottisi, emorragia polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune:diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; comune: dispepsia, stomatite, flatulenza, distensione addominale; non comune: ulcere della bocca, movimenti intestinali frequenti, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, perforazione dell'intestino crasso, emorragia della bocca, fistola enterocutanea, ematemesi, emochezia, emorragie emorroidale, ileo perforato, melena, emorragia esofagea, pancreatite, peritonite, emorragia retroperitonale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore. Patologie epatobiliari. Comune: anomalie della funzionalita' epatica, iperbilirubinemia; non comune: epatotossicita', ittero, insufficienza epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: cambiamento del colore dei capelli; comune: rash, alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; ipopigmentazione della cute, eritema, prurito, depigmentazione della cute, secchezza della cute, iperidrosi; non comune: reazioni di fotosensibilita', esfoliazione della cute, rash vescicolare, prurito generalizzato, rash papulare, eritema plantare, rash erimatoso, rash generalizzato,rash maculare, rash con prurito. Patologie del sistema muscoloschelet rico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, spasmi muscolari. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria; non comune: emorragia del tratto urinario. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: menorragia, metrorragia, emorragia vaginale. Patologiessitemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affatiacamento; comune: astenia, infiammazione delle mucose, edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale, dolore toracico; non comune: patologie delle mucose. Esami diagnostici. Molto comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi; comune: diminuzione di peso, aumento della creatinina ematica, aumento della bilirubina ematica, riduzione della conta del globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti, aumento della lipasi, aumento della pressione del sangue, aumento dell'ormone stimolante la tiroide, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici;non comune: aspartato aminotransferasi, aumento dell'urea ematica, pr olungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, aumento dell'amilasi ematica, riduzione del glucosio ematico, alanina aminotransferasi, aumento delle transaminasi, aumento della pressione diastolica del sangue, anomalie nei test di funzionalita' tiroidea, aumento della pressione sistolica del sangue, anomalie nei test di funzionalita' epatica.

Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati sull'utilizzo di pazopanib nelle donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non e' noto. Pazopanib non deve essereutilizzato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche de lla donna richiedano il trattamento con pazopanib. Se si utilizza pazopanib durante la gravidanza, o se la paziente ha una gravidanza mentreassume pazopanib, si deve spiegare alla paziente il rischio potenzial e per il feto. Si deve raccomandare alle donne in eta' fertile di usare adeguati metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante iltrattamento con pazopanib. Non e' stata definita la sicurezza dell'im piego di pazopanib durante l'allattamento. Non e' noto se pazopanib sia escreto nel latte umano. Non vi sono dati nell'animale sull'escrezione di pazopanib nel latte animale. Non puo' essere escluso un rischio per il bambino che viene allattato. L'allattamento non deve essere interrotto durante il trattamento con pazopanib. Gli studi nell'animale indicano che la fertilita' nel maschio e nella femmina puo' essere influenzata dal trattamento con pazopanib.