Trakor - 30cpr Div 25mg

Dettagli:
Nome:Trakor - 30cpr Div 25mg
Codice Ministeriale:036401026
Principio attivo:Carvedilolo
Codice ATC:C07AG02
Fascia:A
Prezzo:6.06
Rimborso:6.06
Doping:Proibito solo in particolari sport
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:I.B.N. Savio Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse divisibili
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non superiore a +25, conservare il prodotto nella confezione originale
Scadenza:60 mesi

Denominazione

TRAKOR COMPRESSE

Formulazioni

Trakor - 28cpr Div 6,25mg
Trakor - 30cpr Div 25mg

Categoria farmacoterapeutica

Betabloccanti.

Principi attivi

Carvedilolo.

Eccipienti

Compresse 6,25 mg: lattosio monoidrato, saccarosio, povidone K25, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Compresse 25 mg: lattosio monoidrato, saccarosio, povidone K25, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale : carvedilolo e' indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Puo'essere usato da solo o in associazione con altri antiipertensivi, spe cialmente con i diuretici tiazidici; trattamento dell'angina pectoris;trattamento dello scompenso cardiaco.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al carvedilolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza cardiaca instabile/scompensata Disfunzione epatica clinicamente manifesta; blocco atrio-ventricolare di secondo e di terzo grado (a meno che sia stato posto un peacemaker permanente); bradicardia grave (< 50 bpm); malattia del nodo del seno (compreso blocco seno-atriale); ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mm Hg); shock cardiogeno; precedenti di broncospasmo o asma; gravidanza e allattamento; feocromocitoma non controllato con alfa-bloccanti; acidosi metabolica.

Posologia

Le compresse devono essere assunte con una sufficiente quantita' di liquido. Non e' necessario assumere le compresse con i pasti; tuttavia, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco, carvedilolo dovrebbe essere somministrato in concomitanza dei pasti per rallentare l'assorbimento e ridurre l'incidenza di effetti posturali quali l'ipotensione ortostatica. >>Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. Adulti: il dosaggio consigliato per l'inizio della terapia e' di 12,5 mg una volta al giorno per i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio raccomandato e' di 25 mg una volta al giorno. Se necessario il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane, fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg al giorno da assumersi in un'unica somministrazione o frazionatain 25 mg due volte al giorno. Anziani: 12,5 mg una volta al giorno. T ale dosaggio ha permesso di ottenere un adeguato controllo dei valori pressori in una parte dei pazienti. Se la risposta dovesse essere inadeguata, il dosaggio potra' essere aumentato ad intervalli non inferiori alle due settimane fino al raggiungimento della dose massima consigliata di 50 mg, da assumersi frazionata in 25 mg due volte al giorno. >>Trattamento dell'angina pectoris. Adulti: 12,5 mg due volte al giornoper i primi due giorni. Successivamente, il dosaggio consigliato e' d i 25 mg due volte al giorno. Si raccomanda di non superare tale posologia. Anziani: 12,5 mg due volte al giorno. Successivamente la dose puo' essere aumentata, dopo un intervallo di almeno due giorni, a 25 mg due volte al giorno (dose massima da non superare). Trattamento dello scompenso cardiaco: prendere la decisione di iniziare la terapia con carvedilolo per lo scompenso cardiaco nella gestione di tale patologia, dopo un'accurata valutazione delle condizioni del paziente. I pazientidevono essere sempre stabili dal punto di vista clinico e non devono presentare deterioramento dello stato clinico o segni di scompenso rispetto alla visita precedente. Nei pazienti in trattamento con digitale, diuretici e ACE-inibitori, il dosaggio di tali farmaci dovrebbe essere stabilizzato prima di iniziare il trattamento con carvedilolo. Il dosaggio deve essere personalizzato ed il paziente deve essere attentamente seguito dal medico durante tutto il periodo necessario per il raggiungimento del dosaggio adeguato. La dose raccomandata per l'inizio della terapia e' di 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg) due volte al giorno almeno per due settimane. Se tale dosaggio e' ben tollerato, laposologia puo' essere in seguito aumentata, ad intervalli non inferio ri alle due settimane, e portata prima a 6,25 mg due volte al giorno, poi a 12,5 mg due volte al giorno ed infine a 25 mg due volte al giorno. Il dosaggio dovrebbe essere aumentato fino alla dose piu' alta tollerata dal paziente. La dose massima raccomandata e' di 25 mg due volteal giorno in tutti i pazienti con scompenso cardiaco severo e nei paz ienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo inferiore a 85 kg. In pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato con peso corporeo superiore a 85 kg la dose massima raccomandata e' di 50 mg due volte al giorno. Prima di ogni aumento del dosaggio, il pazientedovrebbe essere esaminato dal medico per accertare eventuali segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione. Un te mporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca o la ritenzione idrica dovrebbero essere trattati con un aumento del dosaggio dei diuretici, sebbene occasionalmente possa essere necessario diminuire la dose di carvedilolo o sospenderne temporaneamente l'assunzione. Nell'eventualita' in cui il trattamento con carvedilolo venga interrotto per piu'di due settimane, la terapia dovra' essere nuovamente iniziata con l' assunzione di 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg) due volte al giorno e successivamente la posologia dovra' essere aumentata tenendo contodelle precedenti raccomandazioni. I sintomi di vasodilatazione posson o essere inizialmente trattati con una riduzione del dosaggio dei diuretici. Se i sintomi persistono la dose di ACE-inibitore (se usato) puo' essere diminuita e, se ritenuto necessario, si potra' successivamente effettuare una riduzione del dosaggio di carvedilolo. In tali circostanze, la dose di carvedilolo non dovrebbe essere aumentata fino a quando i sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione non siano stati stabilizzati. La tollerabilita' e l'efficacia di carvedilolo in pazienti al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite.

Conservazione

Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dall'umidita' e dalla luce; conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.

Avvertenze

Insufficienza cardiaca congestizia cronica: in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o della ritenzione idrica durante la fase di titolazione di carvedilolo. Se questi sintomi si manifestano, il dosaggio deidiuretici deve essere aumentato e la dose di carvedilolo non deve ess ere incrementata fino a quando non sia stata raggiunta una stabilizzazione dei segni clinici. Occasionalmente, puo' essere necessario ridurre la dose di carvedilolo o, in rari casi, sospenderne temporaneamente l'assunzione. Questi episodi non precludono la possibilita' di una successiva efficace titolazione di carvedilolo. Carvedilolo deve essere usato con cautela in combinazione con glicosidi digitalici, in quanto entrambi i farmaci rallentano la conduzione AV. Funzione renale in casodi insufficienza cardiaca congestizia: un peggioramento reversibile d ella funzione renale e' stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica <100 mmHg), con cardiopatia ischemicae malattia vascolare diffusa, e/o insufficienza renale di base. Disfu nzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto: prima di iniziare il trattamento con carvedilolo il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver ricevuto un ACE-inibitore almeno nelle ultime 48 ore, e la dose di ACE-inibitore deve essere stabile almeno nelle ultime 24 ore. Broncopneumopatia cronica ostruttiva: carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con componente broncospastica che non assumono medicinali per via orale o inalatoria e solo se i potenziali benefici superano i potenziali rischi. In pazienti con predisposizione al broncospasmo, si puo' manifestare sofferenza respiratoria come risultato di un possibile aumento delle resistenze delle vie aeree. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante le fasi iniziali e di aggiustamento del dosaggio di carvedilolo, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se venissero osservati sintomi di broncospasmo durante il trattamento. Diabete: si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con diabete mellito, in quanto i segni e sintomi iniziali di un'ipoglicemia acuta possono essere mascherati o attenuati. Nei pazienti diabetici con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di carvedilolo puo' essere associato ad un peggioramento del controllo della glicemia. Vasculopatia periferica: carvedilolo deve essere impiegato con cautela in pazienti con malattia vascolare periferica poiche' i betabloccanti possono precipitare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Fenomeno di Raynaud: carvedilolo deve essere usato con cautela in pazienti che soffrono di disturbi circolatori periferici poiche' puo' verificarsi un aggravamento dei sintomi. Tireotossicosi: carvedilolo puo' mascherare i sintomi di tireotossicosi. Anestesia e chirurgia maggiore: deve essere esercitata cautela in pazienti che devono sottoporsi a chirurgia generale, a causa della sinergia degli effetti inotropi negativi di carvedilolo e degli anestetici. Bradicardia: carvedilolo puo' indurre bradicardia. Se la frequenza del polso del paziente si riduce a meno di 55 battiti al minuto, il dosaggio di carvedilolo deve essere ridotto. Ipersensibilita': si deve usare cautela nel somministrare carvedilolo a pazienti con storia di gravi reazioni di ipersensibilita' ed a pazienti sottoposti a terapia di desensibilizzazione, in quantoi betabloccanti possono aumentare sia la sensibilita' verso gli aller geni sia la gravita' delle reazioni anafilattiche. Psoriasi: i pazienti con una storia di psoriasi associata a terapia con betabloccanti devono prendere carvedilolo solo dopo un'attenta valutazione del rapportorischio/beneficio. Uso concomitante di calcio-antagonisti: un attento monitoraggio elettrocardiografico (ECG) e della pressione arteriosa e ' necessario nei pazienti che ricevono contemporaneamente carvedilolo in associazione con calcio- antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, o altri farmaci antiaritmici. Feocromocitoma: nei pazienti con feocromocitoma, un agente alfa-bloccante deve essere iniziato prima di utilizzare un qualsiasi agente beta-bloccante. Sebbene il carvedilolo abbia attivita' farmacologiche sia alfa che beta-bloccanti, non vi e' alcuna esperienza relativa al suo uso in questa condizione. Pertanto, particolare cautela deve essere prestata nel somministrare carvedilolo ai pazienti con sospetto feocromocitoma. Angina variante di Prinzmetal: imedicinali con attivita' betabloccante non selettiva possono provocar e l'insorgenza di dolore toracico nei pazienti con angina variante di Prinzmetal. Non e' disponibile alcuna esperienza clinica con carvedilolo in questi pazienti, sebbene l'attivita' alfa-bloccante di carvedilolo possa prevenire questi sintomi. Tuttavia, bisogna usare cautela nelsomministrare carvedilolo a pazienti con sospetta angina variante di Prinzmetal. I portatori di lenti a contatto devono tener presente l'eventualita' di una ridotta lacrimazione. Sindrome da sospensione: il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, specialmente in pazienti con cardiopatia ischemica. La sospensione di carvedilolo deve avvenire gradualmente (nell'arco di due settimane). Questo medicinale contiene lattosio e saccarosio.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche: carvedilolo e' un substrato e un inibitore della P- glicoproteina. Pertanto la biodisponibilita' di farmaci trasportati dalla P-glicoproteina puo' essere aumentata con la somministrazione concomitante di carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilita' delcarvedilolo puo' essere modificata da induttori o inibitori della P-g licoproteina. Gli inibitori cosi' come gli induttori del CYP2D6 e CYP2C9 possono modificare il metabolismo sistemico e/o pre-sistemico del carvedilolo stereoselettivamente, portando ad un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R e S-carvedilolo. Alcuni esempi osservati nei pazienti o in soggetti sani sono elencati di seguito,ma l'elenco non e' esaustivo. Digossina: le concentrazioni di digossi na sono aumentate di circa il 15% quando digossina e carvedilolo sono somministrati in concomitanza. Sia digossina che carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un maggiore controllo dei livelli didigossina quando si inizia, si regola o si sospende la terapia con ca rvedilolo. >>Induttori e inibitori del metabolismo epatico. Rifampicina: in uno studio condotto in 12 soggetti sani, la somministrazione di rifampicina ha diminuito i livelli plasmatici di carvedilolo di circa il 70%, molto probabilmente per induzione della glicoproteina-P determinando una diminuzione dell'assorbimento intestinale di carvedilolo. Cimetidina: la cimetidina ha aumentato l'AUC di circa il 30%, ma non hacausato alcun cambiamento nella C max . Particolare attenzione e' ric hiesta nei pazienti in trattamento con induttori delle ossidasi a funzione mista ad esempio la rifampicina, poiche' i livelli sierici di carvedilolo possono venire ridotti, o in trattamento con inibitori delle ossidasi a funzione mista ad esempio cimetidina, poiche' i livelli plasmatici di carvedilolo possono venire aumentati. Tuttavia, sulla base l'effetto relativamente piccolo di cimetidina sui livelli di carvedilolo, la probabilita' di un'interazione clinicamente importante e' minima. Ciclosporina: due studi condotti in pazienti sottoposti a trapiantorenale e cardiaco, trattati con ciclosporina orale, hanno mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizi o del trattamento con carvedilolo. In circa il 30% dei pazienti, la dose di ciclosporina e' stata ridotta per mantenere le concentrazioni diciclosporina all'interno dell'intervallo terapeutico, mentre nel rest o dei pazienti non e' stato necessario alcun aggiustamento. In media, la dose di ciclosporina in questi pazienti e' stata ridotta di circa il 20%. A causa dell'ampia variabilita' individuale nell'aggiustamento posologico richiesto, si raccomanda di monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina dopo l'inizio della terapia concarvedilolo e di aggiustare la dose di ciclosporina in modo appropria to. Amiodarone: nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'amiodarone ha determinato una riduzione della clearance di S-carvedilolo, probabilmente per inibizione del CYP2C9. La concentrazione media plasmatica di R-carvedilolo non ha subito modifiche. Conseguentemente, vi e' un rischio potenziale di un aumentato beta-blocco provocato da un'aumentataconcentrazione di S-carvedilolo nel plasma. Fluoxetina: in uno studio randomizzato, cross-over, condotto su 10 pazienti con insufficienza c ardiaca, la somministrazione contemporanea di fluoxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un'inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo con un aumento del 77% nell'AUC media dell'enantiomero R(+). Tuttavia, non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda gli eventi avversi, la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca. >>Interazioni farmacodinamiche.Insulina o ipoglicemizzanti orali: agenti con proprieta' betabloccant e possono potenziare l'azione ipoglicemizzante dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali. I segni di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (specialmente la tachicardia). In pazienti che assumono insulina o ipoglicemizzanti orali e' pertanto raccomandato un regolarecontrollo della glicemia. Agenti che riducono le catecolamine: pazien ti che assumono sia agenti con proprieta' betabloccanti sia un medicinale che puo' ridurre le catecolamine devono essere attentamente monitorati per i segni di ipotensione e I. o di bradicardia grave. Digossina: l'uso combinato di beta-bloccanti e digossina puo' determinare un ulteriore prolungamento del tempo di conduzione atrioventricolare (AV). Verapamil, diltiazem, o altri antiaritmici: in combinazione con carvedilolo possono aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV. Clonidina: la cosomministrazione di clonidina e agenti con proprieta' betabloccanti puo' potenziare gli effetti di riduzione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. Quando il trattamento concomitante con betabloccanti e clonidina deve essere interrotto, il betabloccante deve essere interrotto per primo. La terapia con clonidina puo' essere interrotta alcuni giorni dopo diminuendo gradualmente il dosaggio.Casi isolati di disturbo della conduzione (raramente con compromissio ne emodinamica) sono stati osservati quando carvedilolo e' somministrato in associazione con diltiazem. Se carvedilolo e' somministrato per via orale con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa. Antiipertensivi: carvedilolo puo' potenziare l'effetto di altri medicinali somministrati in associazione aventi attivita' antiipertensiva o quella di farmaci per i quali l'ipotensione fa parte del profilo dei propri effetti indesiderati. Anestetici: un attento monitoraggio dei segni vitali e' raccomandato durante l'anestesia a causa della sinergia tra glieffetti inotropo negativo ed ipotensivo di carvedilolo e dei farmaci anestetici. FANS: l'uso concomitante di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e degli antagonisti beta-adrenergici puo' determinare un aumento della pressione arteriosa e una riduzione del controllo della pressione stessa. Broncodilatatori beta-agonisti: i farmaci beta-bloccanti non cardio-selettivi contrastano gli effetti broncodilatatori dei broncodilatatori beta-agonisti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse non e' dose-dipendente, con l'eccezione di capogiri, visione anormale e bradicardia. Il rischio della maggior parte delle reazioni avverse associate a carvedilolo e' simile in tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte nel sottoparagrafo. Le categorie di frequenza sono le seguenti: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 e <1/10); non comune (>= 1/1.000 e <1/100); raro (>= 1/10.000 e <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni. Comune: bronchiti, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia; raro: trombocitopenia; molto raro: leucopenia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: ipersensibilita' (reazione allergica). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo glicemico(iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente. Di sturbi psichiatrici. Comune: depressione, umore depresso; non comune: disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, cefalea; non comune: pre- sincope, sincope, parestesia. Patologiedell'occhio. Comune: compromissione della visione, ridotta lacrimazio ne (occhi secchi), irritazione oculare. Patologie cardiache. Molto comune: insufficienza cardiaca; comune: bradicardia, edema, ipervolemia, sovraccarico di liquidi; non comune: blocco atrio-ventricolare, anginapectoris. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione; comune: ipo tensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (estremita' fredde, malattia vascolare periferica, esacerbazione della claudicazione intermittente e del fenomeno di Raynaud). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, edema polmonare, asma inpazienti predisposti; raro: congestione nasale. Patologie gastrointes tinali. Comune: nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali.Patologie epatobiliari. Molto raro: aumento dell'alanina aminotransfe rasi (ALT), dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della gamma- glutamiltransferasi (GGT). Patologie a della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni cutanee (es. esantema allergico, dermatiti, orticaria, prurito, lesioni cutanee psoriasiche e lichen planus simili),alopecia; molto raro: gravi reazioni avverse cutanee (per esempio eri tema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita'. Patologie renali e urinarie. Comune: insufficienza renale e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di fondo, disturbi della minzione; molto raro: incontinenza urinaria nelle donne. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia (fatica); comune: dolore.Vertigini, sincope, mal di testa e astenia sono generalmente lievi e hanno maggiori probabilita' di verificarsi all'inizio del trattamento.Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, puo' verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e della ritenzione di li quidi nella fase di titolazione della dose di carvedilolo. L'insufficienza cardiaca e' un evento comunemente segnalato sia in pazienti trattati con placebo che in pazienti trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico acuto). E' stato osservato un peggioramento reversibile della funzione renale durante la terapia con carvedilolo neipazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione sangu igna, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di fondo. Come effetto di classe, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare il manifestarsi di un diabete latente, il peggioramento di un diabete manifesto e l'inibizione della contro regolazione del glucosio nel sangue. Carvedilolo puo' causare incontinenza urinaria nelle donne che si risolve con l'interruzione deltrattamento. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si v erificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale.

Gravidanza e allattamento

Non c'e' adeguata esperienza clinica relativa all'utilizzo di carvedilolo nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto e sullo sviluppo post- natale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Carvedilolo non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che i benefici potenziali non superino i potenziali rischi. I betabloccanti riducono la perfusione placentare, fatto che puo' causare morte fetale intrauterina e parti immaturi e prematuri. Inoltre, si possono verificare reazioni avverse (specialmente ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Si puo' verificare un aumento del rischio di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze sostanziali di teratogenicita' con carvedilolo. Studi sugli animali hanno mostrato che carvedilolo o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Non e' noto se carvedilolo e' escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' pertanto raccomandato durante l'assunzione di carvedilolo.