Dettagli:

Nome:Tracleer - 56cpr Riv 62,5mg
Codice Ministeriale:035609027
Principio attivo:Bosentan Monoidrato
Codice ATC:C02KX01
Fascia:A
Prezzo:3655.2
Produttore:Actelion Pharm.Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non conservare al di sopra di +30 gradi centigradi
Scadenza:48 mesi

Denominazione

TRACLEER 62,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Formulazioni

Tracleer - 56cpr Riv 62,5mg

Categoria farmacoterapeutica

Anti-ipertensivi.

Principi attivi

Ogni compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).

Eccipienti

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzato, sodio amido-glicolato, povidone, dibeenato di glicerina, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetato di glicerina, talco, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorarela capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti i n classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il farmaco e' efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome diEisenmenger. Il medicinale ha dimostrato miglioramenti anche in pazie nti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicatoper ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclero si sistemica e ulcere digitali attive.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe Bo C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' a spartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Posologia

Le compresse vanno somministrate per via orale alla mattina e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua. Ipertensione arteriosa polmonare: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. In pazienti adulti, per il trattamento con il farmaco, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Per pazientipediatrici di eta' uguale o superiore ai 2 anni, il dosaggio ottimale di mantenimento non e' stato definito in studi clinici controllati. T uttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose del prodotto oltre 2 mg/kg due volte al giorno. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, e' improbabile che dosaggi superiori risultino piu' efficaci e non e' possibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumentodel dosaggio. Nessuno studio clinico e' stato condotto al fine di con frontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg/kg a 4 mg/kg due volte al giorno. Esiste un'esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di eta' inferiore ai 2 anni. In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trat tamento) avvenuto nonostante il trattamento con il medicinale per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento, potrebberoavere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con il farmaco (cioe' dopo diversi mesi di trattamento), e' necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg del medicinale somministratodue volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacita' di ese rcizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. E' indicato effettuare un'attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo inconsiderazione il fatto che la tossicita' epatica e' dose dipendente. Sospensione del trattamento: sono scarse le esperienze fatte relativa mente alla sospensione improvvisa della terapia. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamentocon il farmaco, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. Il trattamento va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. L'esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione e' limitata a 6 mesi. La risposta del paziente al trattamento e la necessita' di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione rischio/beneficio prendendo in considerazione la tossicita' epatica del bosentan. Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di eta'. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per il prodotto in pazienti pediatrici con questa malattia. Popolazioni speciali. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' epatica: non e' necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalita' epatica (cioe' classe A di Child-Pugh). Il medicinale e' controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' renale: nei pazienti affetti da alterata funzionalita' renale non e' necessario modificare il dosaggio. Non e' richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi. Dosaggio in pazienti anziani: non e' necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

Avvertenze

Considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase gravedella malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni c liniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (ASTe ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei live lli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento pero' potrebbe anche verificarsi piu' tardi neltrattamento. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A, vengono somministratein concomitanza con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatic a vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervallimensili durante il trattamento. Misurare i livelli di aminotransferas i epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Raccomandazioni per il trattamento eil monitoraggio > 3 e <= 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dos e giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' dicontinuare o riprendere la terapia. > 5 e <= 8 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' di riprendere la terapia. > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Ripresa del trattamento: considerare di riprendere iltrattamento, solo se i benefici potenziali della terapia con il medic inale sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. ULN = Upper Limit of Normal. Concentrazione emoglobinica: il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4-12 settimane di trattamento. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clin icamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. Prima di intraprendere un trattamento bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Il farmaco puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Utilizzare un metodo di contraccezione affidabileaddizionale o alternativo. Effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce acc ertamento di una eventuale gravidanza. Malattia veno-occlusiva polmonare: episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. Considerare la possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. Si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per grave insufficienza cardiaca cronica durante le prime 4-8 settimane di trattamentocon il prodotto, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liqui di. Controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi, soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamentocon diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui t ale trattamento fosse gia' in essere e prima dell'inizio del trattamento. Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento. Quando il trattamento viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilita' del farmaco per il paziente deve essere accuratamente monitorata. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodottimedicinali antiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematolo gici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450, che potrebbero influire sull'efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV.Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostrutt iva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio alminuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il piu' frequente evento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta con la sospensione di bosentan. Il farmaco non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell'aminotransferasi epatica. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e'indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alter nativa. Non si raccomanda l'uso concomitante del prodotto e fluconazolo. Rifampicina: non si raccomanda l'uso concomitante del farmaco e rifampicina. La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 edi un inibitore di CYP2C9 va evitata.

Interazioni

Il bosentan e' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 CYP3A4 e CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di cosomministrazione con il farmaco. Bisogna considerare la possibilita' che l'efficacia delle specialita' medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con il prodotto. Il bosentan e' metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan. La combinazione con CYP2C9 va utilizzata con cautela. La cosomministrazione di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la cosomministrazione di un potente inibitore di CYP3A4 o di un inibitore di CYP2C9 con il prodotto non e' raccomandata. La cosomministrazione con ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) e' controindicata. Quando e' stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo b osentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. La cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e il medicinale puo' determinare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Pertanto, l'uso concomitante del prodotto e tacrolimus o sirolimus non e'consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbe ro essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati al farmaco e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Lacosomministrazione col medicinale ha diminuito le concentrazioni plas matiche di glibenclamide con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori. E' stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata. Non sono disponibili dati sull'interazione farmaco-farmaco con lealtre sulfaniluree. Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione de l farmaco con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone + etinilestradiolo diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo. I contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili. Warfarina: la cosomministrazione bosentan ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina che della R-warfarina in modo non clinicamente rilevante. Non e' richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agentianticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto d urante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione. Simvastatina: la cosomministrazione del medicinale ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e del suo metabolita attivo b-idrossiacido. L'uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E' necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio. La cosomministrazione del farmaco chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non e' ritenuto necessario modificare la dose del prodotto. Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono pero' a rischio per quanto riguarda l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi. Rifampicina: la cosomministrazione del medicinale e rifampicina, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan. Una riduzione significativa dell'effetto del bosentan e' attesa quando e' cosomministrato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ma la loroconcomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente si gnificativa dell'efficacia non puo' essere esclusa. Epoprostenolo: in pazienti che hanno ricevuto in combinazione il farmaco e epopostrenolo, dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di C max e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento. Sildenafil: la cosomministrazione del prodotto e sildenafil hadeterminato una riduzione dell'AUC di sildenafil e un aumento dell'AU C di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di cosomministrazione. Digossina: la cosomministrazione con bosentan ha diminuito i valori AUC,C max e C min della digossina. Il meccanismo di questa interazione po trebbe essere l'induzione della P-glicoproteina. Agenti antiretrovirali: Lopinavir + Ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati): la co-somministrazione del medicinale e di lopinavir + ritonavir in volontari sani e' risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan di approssimativamente 48 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del farmaco. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo prodotto. La inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questainterazione. In caso di cosomministrazione di lopinavir + ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilita' del medicinale per il paziente deve essere monitorata. Dopo co-somministrazione del farmaco, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entita' non clinicamente significativa. Comunquela piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata rag giunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non puo' essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicita' della nevirapina, che si puo' sommare alla tossicita' epatica del bosentan, tale combinazione non e' raccomandata.

Effetti indesiderati

Conclusioni integrate dagli studi placebo-controllati: le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan rispetto al placebo sono state: cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edemadelle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avv erse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune(da > 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Studi placebo-cont rollati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo: l'elenco riportato di seguito mostra le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezioni alle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezione delle vie respiratorie, sinusite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologiecardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: iperten sione, rossore. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative ala sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso degli studi clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250 mg somministrate due volteal giorno sono avvenute con la stessa frequenza nel gruppo trattato c on bosentan e a quello a cui e' stato somministrato il placebo. Studi placebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite: il profilo di sicurezza del medicinale in questa popolazione e' stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienticon PAH. Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione in paz ienti trattati con il farmaco sono stati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore toracico. Studi non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV: il profilo di sicurezza in questa popolazione trattata con Il prodotto, e' stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH. Glieventi avversi piu' frequenti sono stati: edema periferico, cefalea, funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllatiin pazienti pediatrici: il profilo di sicurezza in questa popolazione e' stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati : rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica, infezioni dolore addominale/sindrome dell'intestino irritabile. Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici. Studi placebo-controllato nelle ulcere digitali: il seguente elenco riporta le reazioni avverse definite come eventi avversi. Infezioni e infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologievascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: refl usso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.Comune: dolore alle estremita', dolore al dorso. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: ed ema, ritenzione idrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalie negli esami epatici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell'aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose dimantenimento o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o c essazione potrebbe risultare necessaria. Aumenti di bilirubina a > 3 ?ULN sono stati associati ad aumenti dell'aminotransferasi. Nei pazien ti in cui si e' osservata un'elevata aminotransferasi epatica, si sonoverificati anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febb re. Emoglobina: la riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizio alla fine dello studio relativamente ai pazienti trattati con il bosentan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1 g/dl. Nei pazienti trattati affetti da ipertensione arteriosa polmonare e con ulcere digitali, si e' verificata una diminuzione dell'emoglobina clinicamente rilevante. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casidi anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-m arketing. Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea;non comune: vomito, dolore addominale, diarrea. Alterazioni del siste ma epatobiliare. Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni di ipersensibilita' inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea. Alterazioni del sistema immunitario. Raro: anafilassi e/o angioedema. Alterazioni ematiche e del sistema linfatico. Comune: anemia o diminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia; raro: neutropenia, leucocitopenia. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con il farmacp sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidita' e terapie con farmaci. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita'). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del medicinale in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo il farmaco e' controindicato ingravidanza. Uso in donne in eta' fertile: prima di intraprendere un t rattamento con il prodootto in pazienti di sesso femminile in eta' fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il medicinale puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica ed impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: non e' noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' raccomandato durante il trattamento con il farmaco.