Dettagli:

Nome:Tracleer - 56cpr Riv 125mg
Codice Ministeriale:035609041
Principio attivo:Bosentan Monoidrato
Codice ATC:C02KX01
Fascia:A
Prezzo:3780.31
Produttore:Actelion Pharm.Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non conservare al di sopra di +30 gradi centigradi
Scadenza:48 mesi

Denominazione

TRACLEER 125 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Formulazioni

Tracleer - 56cpr Riv 125mg

Categoria farmacoterapeutica

Anti-ipertensivi.

Principi attivi

Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).

Eccipienti

Nucleo della compressa: amido di mais, amido pregelatinizzatoa sodio amido-glicolato, povidone, dibeenato di glicerina, magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, triacetato di glicerina, talco, diossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), etilcellulosa.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorarela capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti i n classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il farmaco e' efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome diEisenmenger. Il medicinale ha dimostrato miglioramenti anche in pazie nti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicatoper ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclero si sistemica e ulcere digitali attive.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe Bo C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' a spartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Posologia

Le compresse vanno somministrate per via orale al mattino e alla sera a digiuno o a stomaco pieno. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite con acqua. Ipertensione arteriosa polmonare: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Nei pazienti adulti, per il trattamento, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. Per pazienti pediatrici di eta' uguale o superiore ai 2 anni, il dosaggio ottimale di mantenimentonon e' stato definito in studi clinici controllati. Tuttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose del farmaco oltre 2 mg/kg due volte al giorno. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, e' improbabile che dosaggi superiori risultino piu' efficaci e non e' possibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumento del dosaggio. Nessuno studio clinico e' stato condotto al fine di confrontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg/kg a 4 mg/kg due volte al giorno. Esiste un'esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di eta' inferiore ai 2 anni. In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almenoil 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con il medicinale per almeno 8 settimane (d ose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato unarisposta dopo 8 settimane di trattamento, potrebbero avere una rispos ta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia (cioe' dopo diversi mesi di trattamento), e' necessario rivalutare il trattamento.Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg del medicinale somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacita' di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. E' indicato effettuare un'attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicita' epatica e' dose dipendente. Sospensione del trattamento: sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: il trattamento va iniz iato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. Il trattamento conil prodotto va iniziato alla dose di62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose d i mantenimento di 125 mg due volte al giorno. L'esperienza derivata dastudi clinici controllati in questa indicazione e' limitata a 6 mesi. La risposta del paziente al trattamento e la necessita' di una terapi a continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione rischio/beneficio prendendo in considerazione la tossicita' epatica del bosentan. Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di eta'. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per il farmaco in pazienti pediatrici con questa malattia. Popolazioni speciali. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' epatica: non e' necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalita' epatica (cioe' classe A di Child-Pugh). Il medicinale e' controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' renale: nei pazienti affettida alterata funzionalita' renale non e' necessario modificare il dosa ggio. Non e' richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi. Dosaggio in pazienti anziani: non e' necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30 gradi C.

Avvertenze

L'efficacia del farmaco non e' stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Il prodotto non ha effetti benefici sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Funzionalita' epatica: aumentidell'aminotransferasi epatica associati al bosentan sono dose correla ti. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe aumentare se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari, vengono cosomministrate con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento.E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in casodi aumenti di ALT/AST. Livelli di ALT/AST > 3 e = 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono c onfermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 5 e = 8 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' di riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Ripresa del trattamento: riprendere il trattamento solo se i benefici potenziali della terapia con il prodotto sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Consultare un epatologo.I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. Il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinicadose correlata. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Se si verifica una diminuzione clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Sono stati riportaticasi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta ' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. A causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il medicinale puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali come il solo metodo di contraccezione ma deve utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. In caso compaiano segni di edema polmonarequando il prodotto e' somministrato in pazienti con PAH, considerare la possibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. In pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) trattati si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante leprime 4-8 settimane di trattamento con il medicinale, che potrebbe es sere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Si consiglia di controllare ipazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi, soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa, In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse gia' in essere. Il trattamento con i diuretici e' consigliato neipazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del tr attamento. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV: uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir insoggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento. Quando il trattamento con il farmaco viene iniziato i n pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilita' del medicinale per il paziente deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasiprecoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai t est di funzionalita' epatica. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all'effetto di induzione del bosentan sul CYP450, i pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatiacronica ostruttiva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il piu' frequente evento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta c on la sospensione di bosentan. Il prodotto non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e' indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alternativa. Non si raccomanda l'uso concomitante del farmaco e fluconazolo e l'uso concomitante del prodotto e rifampicina. Evitare la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9.

Interazioni

Il bosentan e' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante con il farmaco. Considerare la possibilita' che l'efficacia delle specialita' medicinali metabolizzate da questi isoenzimivenga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'i nizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensionedel trattamento concomitante con il medicinale. Il bosentan e' metabo lizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi puo' far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan. L'influenza degliinibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non e' ancora s tata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. La cosomministrazione di fluconazolo non e' raccomandata perche' potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La cosomministrazione di un potente inibitore di CYP3A4 o di un inibitore diCYP2C9 con il medicinale non e' raccomandata. La cosomministrazione d el prodotto e di ciclosporina A e' controindicata perche' le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3-4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. La cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e il farmaco puo' determinare l'aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La cosomministrazione del medicinale puo' ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. L'uso concomitante del prodotto e tacrolimus o sirolimus non e' consigliabile. Monitorare i pazienti che necessitano della combinazione per gli eventi avversi correlati al prodotto e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la cosomministrazione con il farmaco ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide con una potenziale diminuzione significativa dell'effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch'esse risultate minori. E' stata inoltre osservata un'incidenza maggiore di aminotransferasielevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Questa combina zione non andrebbe usata. Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione del medicinale con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo. Percio' i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili. Warfarina: la cosomministrazione di bosentan ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina che della R-warfarina. L'esperienza clinica relativa alla cosomministrazione di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell'International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina. Non e' richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quantoviene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensif icare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e ilperiodo fino alla titolazione. Simvastatina: la cosomministrazione de l medicinale due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e del suo metabolita attivo b-idrossiacido. L'uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E' necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio. Chetoconazolo la cosomministrazione con chetoconazolo ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non e' ritenuto necessario modificare la dose del prodotto. Aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4. Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsametabolizzazione di CYP2C9 sono pero' a rischio per quanto riguarda l 'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi. Rifampicina: la cosomministrazione del farmaco rifampicina ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan. Una riduzionesignificativa dell'effetto del bosentan e' attesa quando e' cosommini strato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ma la loro cosomministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell'efficacia non puo' essere esclusa. Epoprostenolo: in pazienti pediatrici che hanno ricevuto in combinazione il farmaco ed epoprostenolo i valori di C max e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento. Sildenafil: lacosomministrazione con e sildenafil in volontari sani ha determinato una riduzione dell'AUC di sildenafil e un aumento dell'AUC di bosentan. usare cautela in caso di cosomministazione. Digossina: la cosomministrazione di bosentan ha diminuito i valori AUC, C max e C min della digossina. E' improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Agenti antiretrovirali (lopinavir + Ritonavir e altri inibitori delle proteasi potenziati): la cosomministrazione del medicinale e di lopinavir + ritonavir in volontari sani e' risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo farmaco. In caso di cosomministrazione di lopinavir + ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilita' del prodotto per il paziente deve essere monitorata. Dopo cosomministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entita' non clinicamente significativa. Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non puo' essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggiodella terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori del le proteasi potenziati con ritonavir. Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicita' della nevirapina, che si puo' sommare alla tossicita' epatica del bosentan, tale combinazione non e' raccomandata.

Effetti indesiderati

Conclusioni integrate dai studi placebo-controllati: le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan rispetto al placebosono state cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edema de lle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da > 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >=1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). In seguito sono ripor tate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, infezione della vie respiratorie, sinusite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune:anemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascola ri. Comune: ipertensione, rossore. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione dei test di funzionalita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Studiplacebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite ( BREATHE-5). Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione sonostati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore to racico. Alcuni pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventi avversi. Studi non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4). Gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: edema periferico, cefalea, funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllati in pazienti pediatrici (BREATHE-3; FUTURE 1). Nel BREATHE-3 gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica. Nel FUTURE-1, gli eventi avversi piu' frequenti sono stati: infezioni e dolore addominale/sindrome dell'intestino irritabile. Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici. Studi placebo-controllati nelle ulcere digitali. In seguito sono riportate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologie vascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea, dolore addominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione deitest di funzionalita' epatica. Patologie della cute e del tessuto sot tocutaneo. Comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo. Comune: dolore alle estremita', dolore al dor so. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalie negli esami epatici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica, cioe' aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Tali livelli sono ritornati, intutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele , in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia. Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica. La sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria. Aumenti di bilirubina a > 3 ? ULN sono stati associati ad aumenti dell'aminotransferasi (> 3 ? ULN). Alcuni pazienti hanno riportato anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre. Emoglobina: e' stata osservata una riduzione dell'emoglobina clinicamente rilevante, sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-marketing: la maggioranza degli eventi avversi riportata nel periodo post-marketing, e' risultata simile a quanto riportato negli studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1.000a >= 1/100); raro (>= 1/10.000 a >= 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea; non comune: vomito, dolore addominale, diarrea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienzaepatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comun e: reazioni di ipersensibilita' inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea. Alterazioni del sistema immunitario. Raro: anafilassi e/oangioedema. Alterazioni ematiche e del sistema linfatico. Comune: ane mia o diminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia; raro: neutropenia, leucocitopenia. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con il farmaco, sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidita' e terapie con farmaci. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento conil medicinale.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita'). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del farmaco in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo, il medicinale e' controindicato in gravidanza. Uso in donne in eta' fertile: prima di intraprendere un trattamento in pazienti di sesso femminile in eta' fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il prodotto puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente ingravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni me se durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: non e' noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al seno non e' raccomandato durante il trattamento.