Dettagli:

Nome:Tracleer - 56cpr Disp 32mg
Codice Ministeriale:035609066
Principio attivo:Bosentan Monoidrato
Codice ATC:C02KX01
Fascia:H
Prezzo:3655.22
Produttore:Actelion Pharm.Italia Srl
SSN:Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Ricetta:RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Forma:Compresse dispersibili
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non superiore a +25 gradi
Scadenza:36 mesi

Denominazione

TRACLEER 32 MG COMPRESSE DISPERSIBILI

Formulazioni

Tracleer - 56cpr Disp 32mg

Categoria farmacoterapeutica

Anti-ipertensivi.

Principi attivi

Ogni compressa dispersibile contiene 32 mg di bosentan (sotto forma dimonoidrato).

Eccipienti

Cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato anidro, croscarmellosa sodica, silicio colloidale anidro, acido tartarico, aroma tutti frutti, aspartame (E951), acesulfame potassio, magnesio stearato.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorarela capacita' di fare esercizio fisico nonche' i sintomi in pazienti i n classe funzionale WHO III. E' stato dimostrato che il medicinale e' efficace per: ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica efamiliare); ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermi a senza pneumopatia interstiziale significativa; ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindromedi Eisenmenger. Il farmaco ha dimostrato miglioramenti anche in pazie nti con PAH in classe funzionale WHO II. Il prodotto e' anche indicatoper ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclero si sistemica e ulcere digitali attive.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Alterata funzionalita' epatica da moderata a grave, cioe' classe Bo C di Child-Pugh. Valori basali di aminotransferasi epatica, cioe' a spartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma. Uso concomitante della ciclosporina A. Gravidanza e donne in eta' fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile.

Posologia

Le compresse devono essere prese oralmente alla mattina e alla sera, con o senza cibo. Le compresse dispersibili devono essere poste su un cucchiaio con un po' di acqua, il liquido deve essere mescolato per favorire la dissoluzione prima della deglutizione. Una ulteriore piccola quantita' di acqua puo' essere aggiunta sul cucchiaio e inghiottita dal paziente per essere sicuri che tutto il farmaco sia stato somministrato. Se possibile, bere un bicchiere d'acqua per assicurarsi che tuttoil farmaco sia stato ingerito. Se necessario, la compressa dispersibi le puo' essere divisa rompendola lunghe le linee di sezione che sono sulla superficie. Le compresse dispersibili sono state studiate solo inpazienti pediatrici. Non sono stati effettuati studi di comparazione diretta della biodisponibilita' tra compresse dispersibili e compresserivestite con film. Pertanto l'uso delle compresse dispersibili deve essere riservato a pazienti che non possono usare le compresse rivestite con film. Ipertensione arteriosa polmonare: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Nei pazienti adulti, per il trattamento, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di125 mg due volte al giorno. Per pazienti pediatrici di eta' uguale o superiore ai 2 anni, il dosaggio ottimale di mantenimento non e' statodefinito in studi clinici controllati. Tuttavia, i dati di farmacocin etica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall'incremento della dose oltre 2 mg/kg due volte al giorno. Sulla base di questi risultati farmacocinetici, e'improbabile che dosaggi superiori risultino piu' efficaci e non e' po ssibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumento del dosaggio. Nessuno studio clinico e' stato condotto al fine di confrontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg/kg a 4 mg/kg due volte al giorno. Esiste un'esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di eta' inferiore ai 2 anni. In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazientiche non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4-8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con il medicinale (cioe' dopo diversi mesi di trattamento), e' necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacita' di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. E' indicato effettuare un'attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicita' epatica e' dose dipendente. Sospensione del trattamento: sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa. Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive: il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica. Il trattamento va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno. L'esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione e' limitata a 6 mesi. La risposta del paziente al trattamento e la necessita' di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione rischio/beneficio prendendo in considerazione la tossicita' epatica del bosentan. Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di eta'. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per il prodotto in pazienti pediatrici con questa malattia. Popolazioni speciali. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' epatica: non e' necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazionedella funzionalita' epatica (cioe' classe A di Child-Pugh). Il medici nale e' controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderataa grave. Dosaggio in pazienti con alterata funzionalita' renale: nei pazienti affetti da alterata funzionalita' renale non e' necessario modificare il dosaggio. Non e' richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi. Dosaggio in pazienti anziani: non e' necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25 gradi C.

Avvertenze

E' necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata perla fase grave della malattia nel caso in cui dovessero deteriorarsi l e condizioni cliniche. La terapia va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica e' maggiore di 85 mmHg. Il farmaco non ha un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti. Aumenti dell'aminotransferasi epatica associati al bosentan sono dose correlati. Non sono esclusi l'accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalita' epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialita' medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari vengono cosomministrate con il bosentan. I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell'inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento. E' inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose. Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST. Livelli di ALT/AST > 3 e >= 5 x ULN: confermare con un altro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prim a del trattamento, valutare la possibilita' di continuare o riprenderela terapia. Livelli di ALT/AST > 5 e >= 8 x ULN: confermare con un al tro esame della funzionalita' epatica. Se i valori vengono confermati,sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano aivalori osservati prima del trattamento, considerare la possibilita' d i riprendere la terapia. Livelli di ALT/AST > 8 x ULN: sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilita' di riprendere la terapia. Considerare di riprendere il trattamentosolo se i benefici potenziali della terapia sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Consultare un epatologo. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate. Il trattamento con bosentan e' stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata. Controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, e' necessario effettuare un'ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l'eventuale necessita' di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Donne in eta' fertile non vanno sottoposte al trattamento a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento. Il medicinale puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali, utilizzare percio' un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Consultare ginecologico. Effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza. Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori. In caso compaiano segni di edema polmonare quando il prodottoe' somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata lapossibilita' che sia associata la malattia veno-occlusiva. Vi sono st ati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare. In pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) che sono stati trattati si e' notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime settimane di trattamento che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse gia' in essere. Il trattamento con i diuretici e' consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell'inizio del trattamento. Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV: uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir + ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Quando il trattamento con il medicinale viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilita' del prodotto per il paziente deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione, nelle fasi precoci dell'inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalita' epatica. Quando il bosentan e' utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non puo' essere escluso un aumento a lungo termine delrischio di tossicita' epatica e di eventi avversi ematologici. Questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto rigu arda la loro infezione da HIV. Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il piu' frequente evento avverso e' stata la dispnea che si e' risolta con la sospensione di bosentan. Glibenclamide: il farmaconon va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell'aminotransferasi epatica. Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico e' indicato si deve usare una specialita' medicinale antidiabetica alternativa. Fluconazolo: non si raccomanda l'uso concomitante del prodotto e fluconazolo. Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Rifampicina:non si raccomanda l'uso concomitante con e rifampicina. La somministr azione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata. Le compresse dispersibili contengono una fonte di fenilalanina (aspartame - E951) la cui assunzione e' controindicata nei soggetti affetti da fenilchetonuria.

Interazioni

Il bosentan e' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un'induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di cosomministrazione con il farmaco. L'efficacia delle specialita' medicinali metabolizzate da questi isoenzimi pio' essere alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l'inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con il prodotto. Il bosentan e' metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L'inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan. La combinazione va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di fluconazolo potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. La cosomministrazione di un potente inibitore di CYP3A4 o di un inibitore di CYP2C9 con il farmaco non e' raccomandata. La cosomministrazione del prodotto e di ciclosporina A e' controindicata. Quando e' stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. La cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus con il farmaco puo' determinare l'aumento concentrazioniplasmatiche di bosentan. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale e tacrolimus o sirolimus non e' consigliabile. Monitorare i pazienti che necessitano della combinazione per gli eventi avversi correlati al farmaco e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus. Glibenclamide: la cosomministrazione del prodotto ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata. La cosomministrazione del farmaco con una dose singola di contraccettivo orale diminuisce l'AUC di noretisterone e etinilestradiolo. I contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili. Warfarina: la cosomministrazione bosentan ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina che della R-warfarina. Intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione. Simvastina: la cosomministrazione del farmaco ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e del suo metabolita attivo b-idrossiacido. L'uso concomitante della simvastatinanon ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosent an. E' necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un'eventuale successiva modifica del dosaggio. Chetoconazolo: la cosomministrazione del prodotto due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non e' necessario modificare la dose. Aumentisimili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4. Quando combinato con un inibit ore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono pero' a rischio per quanto riguarda l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi. Rifampicina: la cosomministrazione, in soggetti sani, del farmaco e rifampicina, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan. Una riduzione significativa dell'effetto del bosentan e' attesa quando e' cosomministrato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4 ma la loro cosomministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Epoprostenolo: i valori di C max e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento. Sildenafil: la cosomministrazione del prodotto e sildenafil in volontari sani ha determinato una riduzione dell'AUC di sildenafil e un aumento dell'AUC di bosentan; usare cautela.Digossina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al g iorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, C max e C min della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l'induzione della P-glicoproteina. E' improbabile che questa interazione abbia importanza clinica. Agenti antiretrovirali. Lopinavir + Ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati): la cosomministrazione del farmaco e di lopinavir + ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani e' risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan di approssimativamente 48 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo prodotto. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte piu' alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo medicinale. La inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all'interno degli epatociti e l'inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir + ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilita' del farmaco per il paziente deve essere monitorata. Dopo cosomministrazione per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entita' non clinicamente significativa. Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non puo' essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir. Altri agenti antiretrovirali: non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicita' della nevirapina, che si puo' sommare alla tossicita' epatica del bosentan, tale combinazione non e' raccomandata.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riscontrate piu' frequentemente con il bosentan sono state: cefalea, rossore, alterata funzionalita' epatica, edema delle gambe, e anemia, reazioni tutte dose correlate. Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Studi placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo. Di seguito sono riportate le reazioni avverse. Infezioni e infestazioni. Comune: infezione delle vie respiratorie superiori,nasofaringite, infezione delle vie respiratorie, sinusite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, rossore.Patologie epatobiliari. Molto comune: alterazione nei test di funzion alita' epatica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo. Comune: artralgia. Patologie sistemiche e condizioni rela tive alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzione idrica; comune: dolore toracico. Si sono verificati casi di sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi. Studi placebo-controllato inPAH associata a malattie cardiache congenite BREATHE-5). Gli eventi a vversi manifestati sono stati: edema periferico, cefalea, palpitazioni, vertigini e dolore toracico. Alcuni pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventi avversi. Studio non controllato in pazienti conPAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4). Gli eventi avversi piu ' frequenti sono stati: edema periferico, cefalea, funzione epatica alterata, crampi muscolari, ritenzione idrica e vomito. Alterazioni ematologiche sono state osservate in alcuni pazienti. Trial non controllati in pazienti pediatrici (BREATHE-3; FUTURE 1). Nel BREATHE-3, gli eventi avversi piu' frequenti sono stati rossore, cefalea e alterata funzionalita' epatica. Nel FUTURE-1, gli eventi avversi piu' frequenti sono stati infezioni e dolore addominale/sindrome dell'intestino irritabile. Studio placebo-controllato nelle ulcere digitali: in seguito sono riportate le reazioni avverse definite come eventi avversi. Infezioni e infestazioni. Comune: ulcera cutanea infetta, infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, diminuzione della emoglobina. Patologie vascolari. Comune: rossore. Patologie gastrointestinali. Comune: reflusso gastroesofageo, diarrea, doloreaddominale, costipazione. Patologie epatobiliari. Molto comuni: alter azione dei test di funzionalita' epatica; comune: eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolorealle estremita', dolore al dorso. Patologie sistemiche e condizioni r elative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema, ritenzioneidrica. Anomalie negli esami di laboratorio. Anomalie negli esami epa tici: il bosentan e' stato associato ad aumenti dell'aminotransferasi epatica. Si sono verificate variazioni dei livelli enzimatici epatici.Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, o sp ontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensionedella terapia. Sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficie nza epatica. Aumenti di bilirubina a > 3 ? ULN sono stati associati adaumenti dell'aminotransferasi. In alcuni pazienti sono stati riportat i anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre. Emoglobina: la riduzione media della concentrazione emoglobinica dall'inizioalla fine dello studio relativamente ai pazienti trattati con il bose ntan e' risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione e' stata di 0,1 g/dl. In otto studi placebo-controllati e' stata osservata una riduzione dell'emoglobina clinicamente rilevante (> 15% in meno del valore basale con una concentrazione < 11 g/dl) nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Nei pazientiaffetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e 250 mg due volte al giorno, si e' verificata una diminuzione dell'emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo trattato con il bosentan e nell'1,3% in quello in cui era stato somministrato il placebo. Nei due studi su pazienti con ulcere digitali, sono stati osservati cali clinicamente rilevanti della emoglobina (cali rispetto all'iniziodel trattamento che hanno portato a valori di emoglobina < 10 g/dL) n el 4,2% del gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=161) rispetto allo 3,1% del gruppo di pazienti in placebo (N=129). Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche. Esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune(>= 1/1.000 a >= 1/100); raro (>= 1/10.000 a >= 1/1.000); molto raro (<1/10.000) Alterazioni dell'apparato gastrointestinale. Comune: nausea; non comune: vomito, dolore addominale, diarrea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/o ittero; raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: reazioni di ipersensibilita' inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea. Alterazioni del sistema immunitario. Raro: anafilassi e/o angioedema. Alterazioni ematiche e del sistema linfatico. Comune: anemia odiminuzioni della emoglobina che qualche volta richiedono trasfusioni ematiche; non comune: trombocitopenia; raro: neutropenia, leucocitope nia. Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidita' e terapie con farmaci. Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica. Questi eventi rafforzano l'importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: studi su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (teratogenicita', embriotossicita'). Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del farmaco in gravidanza. Poiche' non si conosce ancora il rischio potenziale per l'uomo. Il prodotto e' controindicato in gravidanza. Uso in donne in eta' fertile: prima di intraprendere un trattamento in pazienti di sesso femminile in eta' fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, il prodotto puo' rendere inefficaci i contraccettivi ormonali. Percio', donne in eta' fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento e considerando che l'ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mesedurante tutto il periodo di trattamento per permettere un precoce acc ertamento di una eventuale gravidanza. Allattamento: non e' noto se ilbosentan venga escreto nel latte materno umano. L'allattamento al sen o non e' raccomandato durante il trattamento.