Dettagli:

Nome:Sodio Valproato Ze - 30cpr 300mg
Codice Ministeriale:033984042
Principio attivo:Acido Valproico/Sodio Valproato
Codice ATC:N03AG01
Fascia:A
Prezzo:5.04
Produttore:Zentiva Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco generico
Forma:Compresse divisibili rilascio prolungato
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:36 mesi

Denominazione

SODIO VALPROATO ZENTIVA COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale.)

Formulazioni

Sodio Valproato Ze - 30cpr 300mg
Sodio Valproato Ze - 30cpr 500mg

Categoria farmacoterapeutica

Antiepilettici derivati degli acidi grassi.

Principi attivi

300 mg compresse a rilascio prolungato: sodio valproato 199,8 mg, acido valproico 87,0 mg corrispondenti a 300 mg di sodio valproato. 500 mgcompresse a rilascio prolungato: sodio valproato 333 mg, acido valpro ico 145 mg corrispondenti a 500 mg di sodio valproato.

Eccipienti

300 mg compresse a rilascio prolungato: etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido. 500 mg compresse a rilascio prolungato: etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale anidra, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.

Indicazioni

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut). Neltrattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare qua ndo il litio e' controindicato o non tollerato. La continuazione dellaterapia dopo l'episodio di mania puo' essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatite acuta. Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci. Porfiria epatica. Disordini di coagulazione.

Posologia

Trattamento dell'epilessia. Prima di iniziare la terapia tenere presente che in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2-3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa; in pazienti gia' in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane. I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti; L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente. La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mmol/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale e' di 10-15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg. Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg in particolare: nei bambini, la posologia usuale e' di circa 30 mg/Kg/die; negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die; negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Somministrazione: l'uso della formulazione a rilascio prolungato permette di ridurrele somministrazioni del farmaco a 1-2 volte al giorno. Inoltre la pos sibilita' di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilita' posologica. Il medicinale puo' essere utilizzato anche nei bambini,quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate. Comunque, tra le forme farmaceutiche orali,quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Episodi di mania corr elati al disturbo bipolare. Negli adulti: il dosaggio giornaliero deveessere stabilito e controllato individualmente dal medico. La dose gi ornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di 20 mg di valproato/Kg di peso corporeo ha mostrato anch'essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piu' rapidamente possibile inmodo da raggiungere la dose terapeutica piu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattat a alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/Kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alladose minima efficace. Nei bambini e negli adolescenti: la sicurezza e l'efficacia nel trattamento degli episodi di mania correlati al distu rbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di eta' inferiore ai18 anni. Bambine, adolescenti, donne in eta' fertile e donne in gravi danza: il medicinale deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare.Il trattamento deve essere iniziato solo se gli altri trattamenti son o inefficaci o non tollerati e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Preferibilmente, deve essere prescritto in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere divisa in almeno due singole dosi.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

Non utilizzare in bambine, adolescenti, in donne in eta' fertile e donne in gravidanza, a meno che i trattamenti alternativi siano inefficaci o non tollerati. Riconsiderare i rischi e benefici durante regolari rivalutazioni del trattamento, in puberta' e con urgenza quando una donna in eta' fertile trattata con il farmaco pianifica o inizia una gravidanza. Le donne in eta' fertile devono usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento ed essere informate dei rischi associati all'uso durante la gravidanza. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, occorre fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile. Proseguire la terapia con valproato solo dopo una rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento. Nei bambini di eta' inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari; monitorare i pazienti per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. Avvisare i pazienti (e chi li assiste) di informare subito il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Nonsi consiglia l'assunzione di alcol durante il trattamento con valproa to. Il test dell'escrezione dei corpi chetonici puo' dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici. Epatopatie: e' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si e' rivelato fatale. I pazienti piu' a rischio sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia. Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di eta' per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l'utilizzo deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmentea rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (oi loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovra' essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita' epatica. Controllare la funzionalita' epatica prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu' pertinenti sono quelle che riflettono la sintesiproteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una per centuale di attivita' protrombinica particolarmente bassa richiede l'interruzione della terapia con valproato; interrompere anche i salicilati, poiche' metabolizzati per la stessa via. Quattro settimane dopo l'inizio del trattamento controllare i test di laboratorio dei parametridella coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi. Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, la conta emat ica, compresi trombociti, SGOT e SGPT deve essere controllata ad ogni visita. Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'eta'. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso. Prima dell'inizio della terapia eseguire test di funzionalita' epatica, che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi. Si possono notare aumenti degli enzimi epatici; sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu' approfondite, si puo' inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, ripetere le analisi. Nei bambini di eta' inferiore ai 3 anni la somministrazione deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti. L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita'. Eseguire le analisi del sangue prima dell'inizio della terapiao prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguina menti spontanei. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia e' necessario diminuire la posologia; adeguare la posologia in base ad un monitoraggio clinico. Considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico; in caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato. Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l'iperammoniemia poiche' con valproato e' possibile un peggioramento. Se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento dellafrequenza delle crisi convulsive, devono essere determinati i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario la dose del medicinale deve essere ridotta. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell'urea, si deve determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico. Prima dell'inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio. I pazienti con un deficit sottostante di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi quando assumono valproato. Non si consiglia l'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenti carbapenemi. Monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie. In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valoriINR. I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere ri gorosamente tenuti sotto controllo.

Interazioni

Effetti del valproato su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: il valproato puo' potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital: poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatichedi fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verific arsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessacon il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio cli nico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomidi sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccoma nda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiche' il valproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: il farmaco riduce il metabolismodella lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte. Ques ta interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda unmonitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: ilvalproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina c on il conseguente aumento di rischi di tossicita' di quest'ultima. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22%al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del val proato. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero' anche state segnalazionidi casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico e' stata abbassata a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemie' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valpr oico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzaticon acido valproico e pertanto deve essere evitata. La rifampicina pu o' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato. Altre interazioni: la somministrazione concomitantedi valproato e topiramato e' stata associata all'insorgenza di encefa lopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmacidevono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sinto mi di encefalopatia iperammoniemica. Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l'albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero puo' risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti. L'emivita, comunque, rimane invariata. In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si e' verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza. In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivoe' insorta catatonia. Quetiapina: la somministrazione concomitante di valproato e quetiapina puo' aumentare il rischio di neutropenia/leuco penia.

Effetti indesiderati

Molto comune >= 1/10; comune >= 1/100, < 1/10; non comune >= 1/1.000, < 1/100; raro >= 1/10.000, < 1/1.000; molto raro < 1/10.000. Patologiecongenite, familiari e genetiche: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo. Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente aumentato. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell'addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopoqualche giorno senza interrompere il trattamento; non comune: ipersal ivazione, pancreatite, talvolta letale. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e dellanutrizione. Comune: iponatriemia, aumento dose-dipendente o perdita d i peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. In uno studio clinico una ridotta attivita' biotinidasi e' stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina; raro: iperammoniemia. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere unasindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoni emica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare, disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenzadegli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione d el valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie delsistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipen dente, disturbi extrapiramidali, stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti; non comune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile; raro: demenza reversibile associata ad atrofiacerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E' stata segnalata sedazione. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita', agitazione, disturbi dell'attenzione; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo, iperattivita' psicomotoria, disturbi nell'apprendimento. Patologie del sistema emolinfopoietico.Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento. Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura acarico dei globuli rossi. Agranulocitosi, anemia macrocitica, macroci tosi. Esami diagnostici. Comune: aumento di peso (monitorare attentamente); raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII, test della coagulazione anomali. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno. Carenza di biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune:ipersensibilita' , alopecia transitoria e (o) dose-correlata; non com une: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli; raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell'ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile. Patologie vascolari. Comune: emorragia; non comune: vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita', tinnito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Disturbi del sistema immunitario. Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: ci sono state segnalazioni di diminuzione della densita'minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con il farmaco. Il meccanismo con cui il medicinale influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un'incidenza minore rispetto a quelli che si presentano doposomministrazione. Infatti le compresse a rilascio prolungato ha un pr ofilo plasmatico piu' regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (C max ) e con livelli di "cavo" immodificati. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza e allattamento

Non usare in bambine, in adolescenti, in donne in eta' fertile e donnein gravidanza a meno che gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Le donne in eta' fertile devono usare una forma di contrac cezione efficace durante il trattamento. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile. Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. La politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Malformazioni congenite: il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato inmonoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenenite. Esis te un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Vi e' un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. Itipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardi aci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. Disturbi dello sviluppo: l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico deibambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma non puo' e ssere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo. Il QI misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti. Sebbene non possa essereescluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambin i esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico e di autismo infantile rispetto alla popolazione generale di studio. I bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita'.Bambine, adolescenti e donne in eta' fertile. Se una donna desidera p ianificare una gravidanza. Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e il feto. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza o che sono in gravidanza la terapiaa base di valproato deve essere rivalutata. Nelle donne che stanno pi anificando una gravidanza, occorre fare ogni sforzo possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento, se possibile. La terapia con valproato non deve essere interrotta senzauna rivalutazione dei benefici e dei rischi del trattamento con valpr oato per la paziente. Se, a fronte di un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, il trattamento con valproato viene continuato durante la gravidanza, si raccomanda di usare la dose efficace minima e dividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi da assumere nel corso della giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto al trattamento con altre formulazioni per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosi durante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente trail giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, le concentrazioni pl asmatiche devono essere regolarmente monitorate, considerando la possibilita' di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante. L'integrazione di acido folico prima della gravidanza potrebbe ridurre il rischio di difettidel tubo neurale comune a tutte le gravidanze. Tuttavia, le prove dis ponibili non suggeriscono che prevenga i difetti o le malformazioni alla nascita, dovute all'esposizione al valproato. Istituire un monitoraggio prenatale specializzato al fine di rilevare la possibile insorgenza di difetti del tubo neurale o altre malformazioni. Le donne in eta'fertile devono essere informate dei rischi e dei benefici derivanti d all'uso durante la gravidanza. Rischi per il neonato: molto raramente,sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui ma dri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica e'correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. E' stata segnalata anche afibrinoge nemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Puo' insorgere sindrome da astinenza in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell'ultimo trimestre di gravidanza. Il trattamento con acido valproico durante la gravidanza non dovrebbe essere interrotto senza consultare il medico, cosi' come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e/o al nascituro. Il valproato viene escreto nel latte umano. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici. Occorre decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati ditestosterone nelle donne che utilizzano valproato. La somministrazion e di valproato puo' inoltre compromettere la fertilita' negli uomini. Le disfunzioni della fertilita' sono reversibili dopo l'interruzione del trattamento.