Dettagli:

Nome:Sirturo - Fl 188cpr 100mg
Codice Ministeriale:043332016
Principio attivo:Bedaquilina Fumarato
Codice ATC:J04AK05
Fascia:H
Prezzo:33109.5
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Janssen Cilag Spa
SSN:Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Ricetta:RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Forma:Compresse
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Al riparo dalla luce
Scadenza:24 mesi

Denominazione

SIRTURO 100 MG COMPRESSE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

Formulazioni

Sirturo - Fl 188cpr 100mg

Categoria farmacoterapeutica

Farmaci per il trattamento della tubercolosi.

Principi attivi

Bedaquilina.

Eccipienti

Lattosio monoidrato; amido di mais; ipromellosa; polisorbato 20; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; silice, colloidale anidra; magnesio stearato.

Indicazioni

Il medicinale e' indicato per l'uso negli adulti come parte di un appropriato regime di associazione per la tubercolosi polmonare multiresistente (MDR-TB) quando non puo' essere utilizzato altro efficace regimeterapeutico per motivi di resistenza o tellerabilita'. Si devono pren dere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da Mycobacterium tuberculosis multiresistente. Il farmaco deve essere usato in associazione con almeno3 medicinali ai quali l'isolato del paziente si sia dimostrato sensib ile in vitro. Dopo il completamento del trattamento con il farmaco, iltrattamento con gli altri medicinali del regime di associazione deve essere continuato. Se non sono disponibili risultati di test in vitro,il trattamento puo' essere iniziato con il medicinale in associazione con almeno quattro medicinali ai quali l'isolato del paziente e' prob abilmente sensibile. Si raccomanda di somministrare il medicinale secondo la strategia "Diretta Osservazione del Trattamento" (DOT). >>Dosaggio raccomandato. Settimane 1-2: 400 mg (4 compresse da 100 mg) una volta al giorno; settimane 3-24: 200 mg (2 compresse da 100 mg) tre volte la settimana (con almeno 48 ore di distanza tra le dosi). La durata totale del trattamento e' di 24 settimane. I dati sulla durata piu' lunga della terapia sono molto limitati. Nei pazienti con una estesa farmacoresistenza, in cui si ritiene necessario proseguire il farmaco dopo 24 settimane al fine di ottenere un trattamento curativo, la durata piu' lunga della terapia si puo' considerare solo caso per caso e controllando attentamente la sicurezza. Dosi dimenticate: si deve raccomandare ai pazienti di assumere il prodotto esattamente come prescritto edi completare l'intero ciclo di terapia. Se si dimentica una dose dur ante le prime due settimane di trattamento, i pazienti non devono recuperare la dose saltata ma devono continuare con lo schema posologico usuale. Se si dimentica una dose dalla terza settimana in avanti, i pazienti devono prendere la dose dimenticata di 200 mg appena possibile equindi riprendere lo schema posologico di tre volte alla settimana. P opolazione anziana (>= 65 anni di eta'): i dati clinici sull'uso del prodotto nei pazienti anziani (n = 2) sono limitati. Insufficienza epatica: non e' necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il farmaco non e' stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave, e pertanto non e' raccomandato in questa popolazione. Insufficienza renale: non e' necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale con necessita' di emodialisi odialisi peritoneale, il medicinale deve essere usato con cautela. Pop olazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia del prodotto nei soggetti di eta' < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: il farmaco deve essere assunto per via orale con il cibo, poiche' la somministrazione con il cibo aumenta biodisponibilita' orale di circa 2 volte. Le compresse devono essere deglutite intere con un po' d'acqua.

Conservazione

Questo medicinale non richiede una temperatura particolare di conservazione. Conservare nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Avvertenze

Non ci sono dati riguardo il trattamento con il farmaco per un periodopiu' lungo di 24 settimane nell'ambito degli studi clinici C208 e C20 9. Non ci sono dati clinici sull'uso del prodotto per il trattamento di: tuberculosi extra-polmonare (es. sistema nervoso centrale, ossa); infezioni causate da specie micobatteriche diverse da Mycobacterium tuberculosis; infezione latente da Mycobacterium tuberculosis. Non ci sono dati clinici sull'uso del farmaco come parte di un regime di associazione per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis farmaco-sensibile. Mortalita': nello studio C208 di 120 settimane, in cui il farmacoe' stato somministrato per 24 settimane in associazione con un regime di base, si sono verificati piu' decessi nel gruppo in trattamento co n il medicinale che nel gruppo placebo. Lo squilibrio nel numero di decessi non ha una spiegazione. Non sono state trovate prove di una relazione causale con il trattamento con il farmaco. Sicurezza cardiovascolare: bedaquilina prolunga l'intervallo QTc. Si deve eseguire un elettrocardiogramma prima dell'inizio del trattamento ed almeno mensilmentedopo l'inizio del trattamento con bedaquilina. I livelli sierici basa li di potassio, calcio e magnesio devono essere osservati e corretti se anormali. Deve essere effettuato un controllo di follow-up degli elettroliti se viene rilevato il prolungamento del QT. Quando bedaquilinae' co-somministrata insieme ad altri medicinali che prolungano l'inte rvallo QTc non puo' essere escluso un effetto addittivo o sinergico sul prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda cautela quando si prescrive bedaquilina in concomitanza a medicinali con rischio noto di prolungamento del QT. Nell'eventualita' in cui la somministrazione concomitante di tali medicinali e bedaquilina sia necessaria, e' raccomandato un monitoraggio clinico che includa una valutazione elettrocardiografica frequente. In caso sia necessaria la co-somministrazione di clofazimina e bedaquilina, e' raccomandato un monitoraggio clinico che includa una valutazione elettrocardiografica frequente. Non e' raccomandato iniziare il trattamento nei pazienti con le seguenti condizioni, ameno che i benefici di bedaquilina non vengano considerati superiori ai rischi potenziali: insufficienza cardiaca; intervallo QT corretto con metodo Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato dalla ripetizione dell'elettrocardiogramma); storia personale o familiare di prolungamento congenito del QT; storia di ipotiroidismo o ipotiroidismo in corso; storia di bradiaritmia o bradiaritmia in corso; storia di torsione di punta; somministrazione concomitante di antibiotici fluorochinolonici che hanno il potenziale di prolungare significativamente il QT (cioe' gatifloxacina, moxifloxacina e sparfloxacina); ipokaliemia. Il trattamento deve essere interrotto se il paziente sviluppa: aritmia ventricolare clinicamente significativa; intervallo QTcF > 500 ms (confermato dalla ripetizione dell'elettrocardiogramma). Se si verifica sincope, deveessere effettuato un elettrocardiogramma per rilevare qualsiasi prolu ngamento del QT. Sicurezza epatica: sono stati osservati aumenti delletransaminasi negli studi clinici durante la somministrazione del medi cinale associato alla terapia di base. I pazienti devono essere monitorati durante il corso del trattamento poiche' l'aumento degli enzimi epatici e' avvenuto lentamente ed e' aumentato gradualmente durante le 24 settimane. Monitorare i sintomi ed effettuare i test di laboratorio(ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) al basale, mensilmente du rante il trattamento e in caso di necessita'. Se AST o ALT superano di5 volte il limite superiore della norma il regime deve essere rivisto , e il farmaco e/o qualsiasi medicinale notoriamene epatotossico deve essere interrotto. L'assunzione di altri medicinali epatotossici e di alcol deve essere sospesa durante la terapia con il medicinale, soprattutto nei pazienti con ridotta riserva epatica. >>Interazioni con altri medicinali. Induttori di CYP3A4: bedaquilina e' metabolizzata dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di bedaquilina e medicinali cheinducono il CYP3A4 puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche di be daquilina e ridurre il suo effetto terapeutico. Pertanto deve essere evitata la co- somministrazione sistemica di bedaquilina e induttori diCYP3A4 moderati o forti. Inibitori di CYP3A4: la somministrazione con comitante di bedaquilina e inibitori di CYP3A4 moderati o forti puo' aumentare l'esposizione sistemica a bedaquilina, il che puo' potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse. Pertanto deve essere evitata la co-somministrazione sistemica di bedaquilina con inibitori del CYP3A4 moderati o forti per piu' di 14 giorni consecutivi. Se la somministrazione concomitante e' necessaria, e' raccomandato il monitoraggio elettrocardiografico con maggiore frequenza ed il monitoraggio delle transaminasi. Pazienti infetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV): non ci sono dati clinici sulla sicurezza e l'efficacia di bedaquilina quando co-somministrata con agenti antiretrovirali. Ci sono solo dati clinici limitati sull'efficacia di bedaquilina nei pazienti infetti con virus dell'HIV che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale (ARV). I pazienti studiati avevano tutti la conta di cellule CD4+ maggiore di 250 x 10^6 cellule/L (N = 22). Il prodotto contiene lattosio.

Interazioni

L'eliminazione di bedaquilina non e' stata completamente caratterizzata in vivo. Il CYP3A4 e' il principale isoenzima CYP coinvolto in vitronel metabolismo di bedaquilina e nella formazione del metabolita N -m onodesmetile (M2). L'escrezione urinaria di bedaquilina e' trascurabile. Bedaquilina e M2 non sono substrati ne' inibitori della glicoproteina-P. Induttori del CYP3A4: l'esposizione a bedaquilina puo' risultareridotta durante la somministrazione concomitante di induttori del CYP 3A4. In uno studio di interazione, con bedaquilina in dose singola e rifampicina (forte induttore) una volta al giorno in soggetti sani, l'esposizione (AUC) a bedaquilina era ridotta del 52% [IC 90% (-57; -46)]. A causa della possibilita' di una riduzione dell'effetto terapeuticodi bedaquilina dovuta ad una diminuzione dell'esposizione sistemica, la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e altri moderati o forti induttori di CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluso rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)) deve essere evitata. Inibitori del CYP3A4: l'esposizione a bedaquilina puo' risultare aumentata durante la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina eketoconazolo (forte inibitore di CYP3A) in soggetti sani ha aumentato l'esposizione (AUC) a bedaquilina del 22% [IC 90% (12; 32)]. Un effet to piu' pronunciato su bedaquilina puo' essere osservato durante una prolungata somministrazione concomitante di ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A. Non ci sono dati di sicurezza negli studi con bedaquilina a dosi multiple che hanno utilizzato una dose superiore a quella indicata. Dato il potenziale rischio di reazioni avverse dovute all'aumento dell'esposizione sistemica, deve essere evitata la somministrazionesistemica concomitante di bedaquilina e inibitori di CYP3A4 moderati o forti (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, fluconazolo, claritromicina, ketoconazolo, ritonavir) che si prolunghi per piu' di 14 giorni consecutivi. Nel caso in cui la co-somministrazione sia necessaria, e' raccomandato il monitoraggio elettrocardiografico con maggiore frequenza ed il monitoraggio delle transaminasi. Altri medicinali antitubercolari: la somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina con isoniazide/pirazinamide in soggetti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione (AUC) a bedaquilina, isoniazide o pirazinamide. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di isoniazide o di pirazinamide durante la co- somministrazione con bedaquilina. In uno studio clinico controllato verso placebo in pazienti con Mycobacterium tuberculosis multiresistente, non e' stato osservato alcun impatto importante della somministrazione concomitante di bedaquilina sulla farmacocinetica di etambutolo, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina. Medicinali antiretrovirali: in uno studiodi interazione con bedaquilina in dose singola e lopinavir/ritonavir in dosi multiple, l'esposizione (AUC) a bedaquilina e' risultata aumentata del 22% [IC 90% (11; 34)]. Un effetto piu' pronunciato sull'esposizione plasmatica di bedaquilina puo' essere osservato durante una somministrazione concomitante prolungata di lopinavir/ritonavir. Questo aumento e' simile a quello causato da ritonavir. Si prevede l'aumento dell'esposizione plasmatica a bedaquilina quando e' co- somministrata con altri inibitori della proteasi dell'HIV potenziati con ritonavir. La somministrazione concomitante di bedaquilina in dose singola e nevirapina in dosi multiple non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione a bedaquilina. Non sono disponibili dati clinici sulla co-somministrazione di bedaquilina e di agenti antiretroviraliin pazienti coinfetti con virus dell'immunodeficienza umanae il Mycob acterium tuberculosis multiresistente. Efavirenz e' un induttore moderato dell'attivita' del CYP3A e co-somministrato con bedaquilina puo' portare ad una riduzione dell'esposizione a bedaquilina e una perdita di attivita' e, di conseguenza, non e' raccomandato. Medicinali che prolungano l'intervallo QT: ci sono informazioni limitate riguardo ad unapotenziale interazione farmacodinamica tra bedaquilina e medicinali c he prolungano l'intervallo QT. In uno studio di interazione di bedaquilina e ketoconazolo, e' stato osservato un effetto maggiore sul QTc dopo somministrazioni ripetute di bedaquilina e ketoconazolo in associazione rispetto a somministrazioni ripetute dei singoli medicinali. Non puo' essere escluso un effetto additivo o sinergico di bedaquilina sulprolungamento del QT quando e' somministrata con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT ed e' raccomandato un monitoraggio frequen te. Intervallo QT e uso concomitante di clofazimina: in uno studio clinico di Fase IIb in aperto, l'aumento medio del QTcF era maggiore nei 17 soggetti che stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 31,9 ms) rispetto ai soggetti che non stavano assumendo clofazimina in concomitanza alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 12,3 ms). Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono state identificate dai dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb (sia controllati sia non controllati) relativi a 335 pazienti che hanno ricevuto il medicinale in associazione con un regime antitubercolare di base. La valutazione di causalita' tra lereazioni avverse e il farmaco non era basata solo su questi studi, ma anche sulla revisione dei dati aggregati di sicurezza degli studi Fas e I e Fase IIa. Le reazioni avverse piu' frequenti (> 10,0% dei pazienti) durante il trattamento con il medicinale negli studi controllati erano nausea (35,3% nel gruppo farmaco vs 25,7% nel gruppo placebo), artralgia (29,4% vs 20,0%), cefalea (23,5% vs 11,4%), vomito (20,6% vs 22,9%) e capogiri (12,7% vs 11,4%). Le reazioni avverse con SIRTURO riportate negli studi controllati in 102 pazienti trattati con il prodotto sono presentate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi (SOC) e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (da >=1/100 a < 1/10) e non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100). Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, capogiri. Patologie cardiache . Comune: prolungamento QT all'elettrocardiogramma. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito; comune: diarrea. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle transaminasi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia; comune: mialgia. I termini rappresentati da 'aumento delle transaminasi' includevano AST aumentata, ALT aumentata, enzimi epatici aumentati,funzionalita' epatica anormale, e transaminasi aumentate. Decessi: ne llo studio clinico di fase IIb randomizzato (C208, stadio 2) e' stato osservato un alto tasso di morte nel gruppo di trattamento con SIRTURO(10/79) rispetto al gruppo in trattamento con placebo (2/81). Nel gru ppo del medicinale tutti i cinque decessi causati dalla tubercolosi sisono verificati nei pazienti in cui, all'ultima visita, lo stato dell a coltura dell'espettorato era "non convertita". Le cause di morte deirestanti pazienti nel gruppo del farmaco erano intossicazione da alco l, epatite/cirrosi epatica, shock settico/peritonite, ictus cerebrovascolare ed incidente automobilistico. Uno dei dieci decessi nel gruppo del medicinale (causato dall'intossicazione da alcol) si e' verificatodurante la settimana 24 del trattamento. Gli altri nove decessi tra i pazienti trattati con il farmaco si sono verificati dopo il completam ento del trattamento con questo agente (intervallo 86-911 giorni post-farmaco; mediana dei giorni 344). Lo squilibrio osservato nei decessi tra i due gruppi di trattamento non ha una spiegazione. Non si e' pot uto distinguere alcuno schema che colleghi i decessi con la conversione della coltura dell'espettorato, la ricaduta, la sensibilita' ad altri medicinali usati per trattare la tubercolosi, lo stato relativo al virus dell'HIV o la gravita' della malattia. Durante lo studio non c'e'stata evidenza di un antecedente prolungamento significativo del QT o di disritmia clinicamente significativa in nessuno dei pazienti deced uti. Cardiovascolare: nello studio controllato di Fase IIb (C208) sonostati osservati aumenti rispetto al basale del QTcF medio a partire d alla prima valutazione durante il trattamento in poi (9,9 ms alla settimana 1 per SIRTURO e 3,5 ms per placebo). L'aumento medio di QTcF di maggiore entita' rispetto al basale durante le 24 settimane di trattamento con SIRTURO e' stato di 15,7 ms (alla settimana 18). Dopo il termine del trattamento con il medicinale (cioe' dopo la settimana 24), gli aumenti di QTcF nel gruppo del farmaco sono diventati gradualmente meno pronunciati. L'aumento medio di QTcF di maggiore entita' rispetto al basale nel gruppo placebo durante le prime 24 settimane e' stato di6,2 ms (anche alla settimana 18). Nello studio clinico in aperto di f ase IIb (C209), dove i pazienti senza opzione di trattamento hanno ricevuto altri medicinali che prolungano l'intervallo QT usati per trattare la tubercolosi, inclusa la clofazimina, il concomitante uso del prodotto ha portato ad un effetto additivo del prolungamento dell'intervallo QT, proporzionale al numero di medicinali che prolungano l'intervallo QT usati nello schema posologico. I pazienti che hanno ricevuto ilfarmaco da solo senza medicinali che prolungano l'intervallo QT hanno sviluppato un incremento del massimale medio di QTcF rispetto al basa le di 23,7 ms senza durata del QT superiore a 480 ms, mentre i pazienti in trattamento con almeno altri 2 medicinali che prolungano il QT hanno sviluppato un incremento del massimale medio del QTcF di 30,7 ms sul basale, risultando in una durata del QTcF superiore ai 500 ms in unpaziente. Non sono stati documentati casi di torsione di punta nel da tabase di sicurezza. Aumento delle transaminasi: nello studio C208 (stadio 1 e 2), innalzamenti dell'aminotransferasi di almeno 3xULN si sono verificati piu' frequentemente nel gruppo in trattamento con SIRTURO(11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]) che nel gruppo placebo. Nel grup po del medicinale questi aumenti sono avvenuti per la maggior parte durante tutte le 24 settimane di trattamento e sono stati reversibili. Durante la fase di sperimentazione nello stadio 2 dello studio C208, e'stato riportato un aumento delle amino transferasi in 7/79 pazienti ( 8,9%) nel gruppo di trattamento con SIRTURO rispetto a 1/81 pazienti (1,2%) nel gruppo placebo. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Ci sono dati limitati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. A livelli di esposizione clinicamente rilevanti, gli studi nell'animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicita' riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del medicinale durante la gravidanza, a meno che il beneficio della terapia sia considerato superiore ai rischi. Non e' noto se bedaquilina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni di bedaquilina nel latte sono 6-12 volte maggiori dellaconcentrazione massima osservata nel plasma materno. Sono state rilev ate, durante il periodo di allattamento, diminuzioni del peso corporeodei piccoli nei gruppi a dose elevata. A causa delle potenziali reazi oni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con il medicinale deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Non ci sono dati disponibili sull'effetto di bedaquilina sulla fertilita' umana. In ratti femmina non ci sono stati effetti del trattamento con bedaquilina su accoppiamentoe fertilita', tuttavia sono stati osservati alcuni effetti nei maschi .