Rapamune - 100cpr Riv 1mg
Dettagli:
Nome:Rapamune - 100cpr Riv 1mgCodice Ministeriale:035120070
Principio attivo:Sirolimus
Codice ATC:L04AA10
Fascia:A
Prezzo:580.84
Glutine:Senza glutine
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Pfizer Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RNR - ricetta non ripetibile art.89 DL 219/06 (ex senza formalismi)
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Inf. a +25, in confezione originale
Scadenza:24 mesi
Categoria farmacoterapeutica
Agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.
Principi attivi
Ogni compressa contiene 1 mg di sirolimus.
Eccipienti
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, macrogol, magnesio stearato, talco. Rivestimento della compressa: macrogol, gliceril monooleato, lacca farmaceutica, calcio solfato anidro, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, poloxamero 188, alfa -tocoferolo, povidone, cera carnauba, red opacode S-1-15095 (lacca shellac ~45% in etanolo, ossido di ferro rosso (E172), alcool isopropilico, alcool n-butilico, glicol propilenico, ammonio idrossido, simeticone).
Indicazioni
Il farmaco e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare il medicinale inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi. Il prodotto puo' essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina microemulsione puo' essere progressivamente eliminata.
Controindicazioni / effetti secondari
Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Posologia
Uso orale. La biodisponibilita' non e' stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto cio' non puo' essere consigliato. Iniziare e continuare la terapia sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo.Uso negli adulti. Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapian to): il regime di dosaggio normalmente raccomandato consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. Adattare poi la dose su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica). Ottimizzare la terapia con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre-dose suggerito per laciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto e' di 150 - 400 ng/ ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente). Terapia di mantenimento: eliminare progressivamente la ciclosporina nell'arco di 4 - 8 settimane e aggiustare la dose del farmaco per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). Somministrare il medicinale con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non e' riuscita o non puo' essere tentata, non prolungare l'associazione tra ciclosporina e il prodotto per piu' di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, eliminare il farmaco e istituire un regime immunosoppressivo alternativo. Uso nei bambini e adolescenti (eta' < 18 anni): l'uso nei bambini e adolescenti con eta' inferiore ai 18 anni none' raccomandato. Sono disponibili limitate informazioni di farmacocin etica in bambini e adolescenti. Uso nei pazienti con compromissione renale: non e' richiesto un aggiustamento del dosaggio. Uso nei pazienticon compromissione epatica: la clearance di sirolimus puo' essere rid otta in pazienti con funzione epatica compromessa. In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento del prodotto sia ridotta di circa la meta'. Monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Non e' necessario modificare la dose di carico del farmaco. Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg del medicinale 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4-12 ng/ml (analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. Monitorare i livelli ematici di sirolimus nelle seguenti popolazioni: in pazienti con compromissione epatica; quando vengono cosomministrati induttori o inibitori del CYP3A4 contemporaneamente e dopo la loro sospensione; e/o se il dosaggio della ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiche' queste popolazioni hanno piu' probabilita' di richiedere particolari aggiustamenti di dose. Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco nondeve essere la sola base per l'aggiustamento della terapia con siroli mus. Prestare particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio. Assumere il prodotto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioe' 4 oredopo la dose di ciclosporina, e, in modo coerente, sempre con o senza cibo. Basare, in condizioni ottimali, l'aggiustamento del dosaggio de l farmaco su piu' di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. I pazienti possono passare dalla soluzione alla formulazione in compresse su base mg per mg. Controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il cambio di formulazione o il cambio di dosaggio delle compresse per assicurare che essa siaentro il target range raccomandato. Dopo l'interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il m etabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sara' necessarioche la dose di sirolimus sia 4 volte piu' elevata per controbilanciar e sia l'assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l'aumentata necessita' di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocita' con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocita' di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico. Se durante la terapia dimantenimento, sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nell a maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Considerare una dose di carico inaggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando e' necessario aumen tare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: dose di carico= 3 x (nuova dose di mantenimento - dose attuale di mantenimento). La massima dose somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg. Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni pre-dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico. Monitorare i pazienti con compromissione epatica grave, ogni 5-7 giorni finche' 3 controlli consecutivi abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus dopo aggiustamento della dose o dopo la dose di carico a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady-state dovuto a una prolungata emivita. I range raccomandati della concentrazione pre-dose nell'arco delle 24 ore di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. Attualmente nella pratica clinica, la concentrazione di sirolimus nel sangueintero viene misurata sia con metodi cromatografici che con analisi i mmunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differentimetodologie non sono intercambiabili. Eseguire gli aggiustamenti del target range in base al tipo di analisi che viene utilizzata per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Poiche' i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio, e possono variare nel tempo, fare l'aggiustamento al target range terapeutico con una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sitospecifico utilizzato. Altre considerazioni per l'uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non medicinali possono interagire con sirolimus.
Conservazione
Conservare il blister nell'astuccio di cartone per tenerlo al riparo dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.
Avvertenze
L'uso del medicinale, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un'induzione con anticorpi del recettore IL-2 (IL2R Ab),non e' raccomandato nell'ambito dei pazienti renali trapiantati de no vo. Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, la vaccinazione puo' risultare meno efficace. Evitare l'utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento. In pazienti con compromissione epaticamonitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus. In p azienti con compromissione epatica grave, ridurre la dose di mantenimento alla meta' a causa della clearance ridotta. Poiche' l'emivita risulta prolungata in questi pazienti, effettuare il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco dopo dose di carico o dopo cambio di doseper un periodo di tempo prolungato fino al raggiungimento di concentr azioni stabili. Non e' raccomandata la cosomministrazione di sirolimuscon forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4. Un'aumentata s uscettibilita' alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell'immunosoppressione. Una ipersoppressione del sistema immunitario puo' anche aumentare la suscettibilita' alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi. I pazienti trattati, sono esposti ad un maggior rischio di sviluppare infezioni opportunistiche. Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad uncarico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizio ni gravi o fatali. In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o polmone non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia del prodotto come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non e' raccomandato. In pazienti de novo sottoposti a trapianto di fegato, l'uso di sirolimus piu' ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento della trombosi dell'arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell'organo o decesso. E' stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono il medicinale, incluso linfocele e deiscenza della ferita. Pazienti con un BMI maggiore di 30 Kg/m^2 potrebbero essere a rischio maggiore di un' anormale cicatrizzazione delle ferite in base ai dati della letteratura medica. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico(inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adul ti) in pazienti che hanno ricevuto il prodotto. Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti de novo sottoposti a trapianto di polmone, quando il farmaco e' stato usato come parte di un regime immunosoppressivo. Reazioni di ipersensibilita', incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus. La cosomministrazione disirolimus con ACE inibitori ha provocato reazioni angioneurotiche tip o-edema. Limitare, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei, l'esposizione alla luce solare e alla luce UV. Casi di polmoniteda Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hann o ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto somministrare, per i primi 12 mesi successivi al trapianto, la profilassi antimicrobica perla polmonite da Pneumocystis carinii. Eseguire la profilassi per il c itomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto. L'uso nei pazienti con trapianto di rene e' stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, adottare delle misure appropriate. Prima di iniziare un regimeimmunosoppressivo includente il prodotto in pazienti con iperlipidemi a accertata, valutare il rapporto rischio/beneficio. Similmente, rivalutare il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria. La cosomministrazione del farmaco e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati e' stata ben tollerata. Durante la terapia con o senza concomitante Ciclosporina A, monitorare i pazienti per l'aumento dei lipidi, e monitorare i pazientiche hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrat o, per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi. Monitorare la funzione renale durante la cosomministrazione del medicinale e ciclosporina. Prendere in considerazione un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La cosomministrazione di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale,richiede cautela. Pazienti trattati con ciclosporina e il prodotto pe r piu' di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica piu' elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare piu' bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica piu' bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare piu' alti cosi' come un'incidenza inferiore di neoplasie rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non puo' essere raccomandata l'associazione protratta tra ciclosporina e il farmaco come terapia di mantenimento. Nei pazienti con ritardata funzionalita' del trapianto, sirolimus puo' ritardare il recupero della funzionalita' renale. E' raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell'escrezione urinaria delle proteine. E' stata osservata un'aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6^ fino al 24^ mese dopo la conversione dagli inibitori della calcineurina al prodotto in pazienti trapiantati di rene in mantenimento. E' stata anche riportata l'insorgenza di nefrosi. L'uso concomitante del farmaco con un inibitore della calcineurina puo'aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dag li inibitori della calcineurina. Le compresse di sirolimus contengono saccarosio e lattosio.
Interazioni
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus e' anche un substrat o per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non e' raccomandata. Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocita' ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l'80%, rispettivamente. Gli effetti della CsAhanno anche avuto come riflesso un aumento del C max e del t max di s irolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il C max e l'AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando e' stata somministrata simultaneamente sia quando e' stata somministrata a distanza di4 ore. Si raccomanda di somministrare il farmaco 4 ore dopo la sommin istrazione di ciclosporina (microemulsione). Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di10 mg della soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l'AUC e la C max risp ettivamente dell' 82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non e' raccomandata. Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocita' ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale del medicinale, come evidenziato dagli incrementi della C max, T max e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non e' raccomandata. Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): e' stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sa ni ha aumentato la C max e l'AUC del sirolimus di una media di 7 voltee 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di siro limus e voriconazolo non e' raccomandata. Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg del prodotto soluzione orale, e di 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamentela biodisponibilita' di sirolimus. La C max, il T max, e l'AUC di sir olimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica ne' del diltiazem ne' dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, monitorare i livelli ematici di sirolimus e puo' essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Verapamil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamenteil grado e la velocita' dell'assorbimento di entrambi i farmaci. La C max, il T max, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, r ispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La C max e l'AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte edil T max e' diminuito del 24%. Monitorare i livelli di sirolimus e pr endere in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci. Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocita' dell'assorbimento di entrambi i farmaci. La C max, il T max, e l'AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e4,2 volte. La C max, il T max e l'AUC dell'eritomicina plasmatica son o aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. Monitorare i livelli di sirolimus e prendere in considerazione un'appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci. Contraccettivi orali: non e' stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale del prodotto e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilita' di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine. Altre interazioni possibili. Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina;). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P 450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l'attivita' di questi isoenzimi in vivo, poiche' le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l'inibizione sono molto piu' alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono il prodotto a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandonei livelli ematici. Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo med iato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa e' stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone etrimetoprim/sulfametossazolo.
Effetti indesiderati
L'incidenza di qualunque reazione avversa puo' aumentare con l'aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Le reazioni avverse provenienti dall'esperienza degli studi clinici e dall'esperienza post-marketing sono presentate in seguito e suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (=1/10); comune (=1/100, <1/10); non comune (=1/1.000, <1/100); raro(=1/10.000, <1/1.000). Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infez ione del tratto urinario; comune: sepsi, polmonite, pielonefrite, herpes simplex, infezione funginee, virali e batteriche (come infezioni damicobatteri, inclusa tubercolosi, virus di Epstein-Barr, CMV e herpes zoster). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi co mpresi). Comune: tumori della pelle; non comune: linfoma/disturbi linfoproliferativi post-trapianto. Patologie del sistema emolinfopoietico.Molto comune: trombocitopenia, anemia; comune: porpora trombotica tro mbocitopenica/sindrome uremico emolitica, leucopenia, neutropenia; noncomune: pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazion i di ipersensibilita', incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipokaliemia, ipofosfatemia, ipercolesterolomia, iperglicemia, ipertrigliceridemia; comune: diabete mellito. Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: mal di testa.Patologie cardiache. Comune: tachicardia; non comune: effusione peric ardica (incluse effusioni emodinamicamente significative in bambini edadulti). Patologie vascolari. Molto comune: linfocele, ipertensione; comune: trombosi venosa profonda; non comune: embolia polmonare; raro:linfoedema. Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche. Comune: polmonite, versamento pleurico, epistassi; non comune: emorragia polm onare; raro: proteinosi alveolare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, diarrea, costipazione, nausea; comune: stomatite, ascite; non comune: pancreatite. Patologie biliari. Comune: anomalie dei test di funzionalita' epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: acne; comune: rash. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia; comune: osteonecrosi. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria; non comune: sindrome nefrotica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico, febbre, dolore; comune: cicatrizzazione anormale, edema. Esami diagnostici. Molto comune: aumento della lattico deidrogenasi ematica, aumento della creatinina ematica; non comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanino aminotransferasi. L'immunosoppressione aumenta la suscettibilita' a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle. Casi di nefropatia associata al virus BK, cosi' come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stai riportati in pazienti trattati. E' stata riportata epatotossicita'. Con elevati livelli pre-dosedi sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale . In pazienti in trattamento si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si e' risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose. E' stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell'uretere, delle vie biliari). Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici. Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l'interruzione del farmaco. Neipazienti con ritardata funzionalita' del trapianto, sirolimus puo' ri tardare il recupero della funzionalita' renale. L'uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina puo' aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina. E' stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti). In uno studio in corso che valuta la sicurezza e l'efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l'arruolamento e' statointerrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtraz ione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale. In questo braccio trattato con sirolimus (n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi), si e' verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell'organo trapiantato e morte. Popolazione pediatrica. La sicurezza e' stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con eta' inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico: definito come storia di uno o piu' episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapiantorilevata da biopsia renale. L'uso del farmaco in associazione con ini bitori della calcineurina e corticosteroidi e' stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalita' renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario. Il regime di trattamento studiato (l'uso continuo del prodotto in associazione con inibitori della calcineurina) non e' indicato per adulti o pazienti pediatrici. In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con eta' inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell'eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l'immunosoppressione a piena dose sia con il medicinale che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post-trapianto (PLTD). Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, e' stato riportato che 13 (15,6%) hanno sviluppato PLTD. Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un'eta' inferiore ai 18 anni. Non c'e'sufficiente esperienza per raccomandare l'uso del farmaco in bambini e adolescenti.
Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati circa l'uso di sirolimus in donne in stato di gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Il potenziale rischio per l'uomo e' sconosciuto. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per 12 settimane dopo la sospensione del prodotto stesso. Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattivita' si ritrova nel latte di ratti che allattano.Non e' noto se il sirolimus e' escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l'al lattamento deve essere interrotto durante la terapia. Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati.Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibil i dopo l'interruzione del prodotto.