Lysodren - Fl 100cpr 500mg
Dettagli:
Nome:Lysodren - Fl 100cpr 500mgCodice Ministeriale:036560011
Principio attivo:Mitotano
Codice ATC:L01XX23
Fascia:A
Prezzo:983.06
Produttore:Hra Pharma Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Conservare nella confezione originale
Scadenza:36 mesi
Categoria farmacoterapeutica
Antineoplastici.
Principi attivi
Mitotano.
Eccipienti
Amido di mais; cellulosa microcristallina (E 460); macrogol 3350; silice colloidale anidra.
Indicazioni
Trattamento sintomatico del carcinoma corticosurrenalico avanzato (ACC) (non resecabile, metastatico o recidivo); l'effetto del medicinale sul carcinoma corticosurrenale non funzionale non e' stato determinato.
Controindicazioni / effetti secondari
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; allattamento; uso in concomitanza con spironolattone.
Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto il controllo diuno specialista esperto. Il trattamento degli adulti deve essere iniz iato con 2-3 g di mitotano al giorno aumentando progressivamente il dosaggio (ad intervalli di due settimane, ad esempio), fino a quando il livello plasmatico del mitotano ha raggiunto la finestra terapeutica 14 - 20 mg/l. Se si devono controllare urgentemente i sintomi della sindrome di Cushing in pazienti altamente sintomatici, potrebbe essere necessario somministrare dosi iniziali piu' elevate, tra 4 - 6 g al giorno, e aumentare piu' rapidamente la dose giornaliera (ad es., con frequenza settimanale). Generalmente non e' raccomandato un dosaggio iniziale superiore ai 6 g al giorno. La correzione del dosaggio mira a raggiungere una finestra terapeutica (livelli plasmatici di mitotano 14 - 20 mg/l) che garantisca l'uso ottimale del medicinale con livelli di sicurezza accettabili. A livelli superiori a 20 mg/l e' stata infatti associata una tossicita' neurologica, pertanto questa soglia non deve essere superata. Alcuni dati suggeriscono che livelli plasmatici di mitotano superiori a 14 mg/l possono aumentare l'efficacia. Livelli plasmatici di mitotano superiori a 20 mg/l possono essere associati ad effetti indesiderati gravi e non offrono ulteriori benefici in termini di efficacia. I livelli plasmatici di mitotano devono percio' essere monitorati per aggiustare il dosaggio del farmaco ed impedire che esso raggiunga livelli tossici. Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente in base al monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano e allatolleranza clinica, fino a quando i livelli plasmatici di mitotano ha nno raggiunto la finestra terapeutica 14 - 20 mg/l. La concentrazione target di mitotano nel plasma viene di solito raggiunta entro 3 - 5 mesi. La valutazione dei livelli plasmatici di mitotano deve essere eseguita dopo ogni correzione del dosaggio e ad intervalli frequenti (ad esempio ogni due settimane), fino a che non si e' raggiunta la dose di mantenimento ottimale. Il monitoraggio deve essere piu' frequente (ad esempio ogni settimana) se e' stata somministrata una dose iniziale piu' elevata. Bisogna tenere conto del fatto che le correzioni del dosaggio non producono variazioni immediate nei livelli plasmatici di mitotano. Inoltre, a causa dell'accumulo nei tessuti, i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati con regolarita' (ad es. mensilmente) una volta raggiunta la dose di mantenimento. Il regolare monitoraggio (ad es. ogni due mesi) dei livelli plasmatici di mitotano e' necessario anche dopo l'interruzione del trattamento. Il trattamento puo' essere ripreso quando i livelli plasmatici di mitotano saranno compresifra 14 - 20 mg/L. A causa della prolungata emivita, concentrazioni si eriche significative possono persistere per settimane dopo la cessazione della terapia. In caso di reazioni avverse gravi, come ad esempio neurotossicita', il trattamento con il mitotano puo' essere temporaneamente interrotto. In caso di tossicita' lieve, il dosaggio deve essere ridotto fino a raggiungere il dosaggio massimo tollerato. Il trattamento deve essere continuato finche' si riscontrano benefici clinici. Se non viene osservato nessun beneficio clinico dopo 3 mesi ad una dose ottimale, si deve sospendere definitivamente il trattamento. Pazienti pediatrici: l'esperienza sull'uso del medicinale nei bambini e' limitata. La posologia pediatrica del mitotano non e' stata bene caratterizzata ma sembra equivalente a quella degli adulti, dopo la correzione perla superficie corporea. Il trattamento deve essere iniziato con 1,5-3 ,5 g/m^2/die nei bambini e negli adolescenti, con l'obiettivo di raggiungere 4 g/m^2/die. I livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati come per gli adulti, prestando particolare attenzione se i livelli plasmatici raggiungono 10 mg/l, dal momento che puo' essere osservato un rapido aumento nei livelli plasmatici. Il dosaggio deve essereridotto dopo 2 o 3 mesi secondo i livelli plasmatici di mitotano o in caso di grave tossicita'. Compromissione epatica: non esiste letterat ura sull'uso del mitotano in pazienti con compromissione epatica, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. Poiche' il mitotano viene principalmente metabolizzato attraversoil fegato, si prevede che i livelli di mitotano nel plasma aumentino se la funzionalita' del fegato e' alterata. L'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalita' epatica non e' raccomandato. In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, deveessere prestata molta attenzione e deve essere eseguito il monitoragg io della funzionalita' epatica. In particolare, in questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano. Compromissione renale: non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti con compromissione renale, quindi i dati non sono sufficienti perraccomandare una dose in questo gruppo. L'uso del mitotano in pazient i con grave compromissione renale non e' raccomandato. In casi di compromissione renale da lieve a moderata, deve essere prestata molta attenzione. In particolare, in questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano. Pazienti anziani (>= 65 anni): non esiste letteratura sull'uso del mitotano in pazienti anziani, quindi i dati non sono sufficienti per raccomandare una dose in questo gruppo. E' necessario prestare molta attenzione. In questi pazienti il monitoraggio frequente dei livelli plasmatici di mitotano e' particolarmente raccomandato. Modo di somministrazione: la dose giornaliera totale puo' essere divisa in due o tre dosi in base alle esigenze dei pazienti. Le compresse devono essere assunte con un bicchier d'acqua durante pasti che contengano alimenti ricchi di grassi. Si deve raccomandare ai pazienti di non usare compresse con segni di deterioramento e a chi li assiste di indossare guanti monouso quando manipola le compresse.
Conservazione
Conservare nella confezione originale.
Avvertenze
Prima di iniziare il trattamento: prima di iniziare il trattamento conil mitotano le grandi masse metastatiche devono essere chirurgicament e rimosse quanto piu' possibile per minimizzare il rischio di infarto e di emorragia nel tumore dovuti ad un rapido effetto citotossico del mitotano. Rischio di insufficienza surrenalica: tutti i pazienti con tumore non funzionale e il 75% dei pazienti con tumore funzionale mostrano segni di insufficienza surrenalica. Di conseguenza, in questi pazienti puo' essere necessaria terapia sostitutiva steroidea. Poiche' il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli steroidi, per un dosaggio ottimale degli steroidi sostitutivi sono necessarie determinazioni di cortisolo libero e corticotropina (ACTH). Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere temporaneamente sospeso immediatamente dopo uno shock, un trauma grave o una infezione, poiche' la soppressione surrenale e' la sua azione principale. In questecircostanze si devono somministrare steroidi esogeni, poiche' la ghia ndola surrenale depressa puo' non iniziare immediatamente a secernere steroidi. A causa di un aumento del rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono sapere che, in caso di ferite, infezioni o qualsiasi altra malattia concomitante essi devono contattare immediatamente il medico. I pazienti devono sempre portare con se' la scheda paziente del farmaco che indica che essi sono soggetti ad insufficienza surrenalica e che, in caso di trattamento di emergenza, si devono adottare le misure precauzionali adeguate. Monitoraggio dei livelli plasmatici: i livelli plasmatici di mitotano devono essere monitorati per aggiustare la dose di mitotano, in particolare se sono considerate necessarie dosi iniziali elevate. Potrebbero essere necessarie correzioni del dosaggio per raggiungere i livelli terapeutici desiderati nella finestra 14 - 20 mg/l ed evitare reazioni avverse specifiche. Alterazione della funzionalita' epatica o renale: non esistono dati sufficienti per supportare l'uso del mitotano in pazienti con grave alterazione della funzionalita' epatica o renale. In pazienti con alterazionedella funzionalita' epatica o renale lieve o moderata si deve prestar e attenzione ed eseguire il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano e' particolarmente raccomandato. In pazienti trattati con mitotano e' stata osservata epatotossicita'. Sono stati osservati casi di danno epatico (epatocellulare, colestatico e misto) e di epatite autoimmune. I valori della funzionalita' epatica (livelli di alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], bilirubina) devono essere monitorati periodicamente, soprattutto nei primi mesi di trattamento o quando si rende necessario aumentare la dose. Accumulo del mitotano neitessuti: il tessuto adiposo puo' fungere da serbatoio del mitotano, i l che causa una emivita prolungata ed un potenziale accumulo di mitotano. Pertanto, nonostante l'assunzione di una dosa costante, i livelli di mitotano possono aumentare. Per questo motivo, il monitoraggio dei livelli plasmatici di mitotano (ad es. ogni due mesi) e' necessario anche dopo l'interruzione del trattamento, poiche' si puo' verificare unrilascio prolungato di mitotano. Si raccomanda fortemente di prestare attenzione e di eseguire un monitoraggio accurato dei livelli plasmat ici di mitotano quando si trattano pazienti in sovrappeso. Disturbi alsistema nervoso centrale: la somministrazione continua a lungo termin e di dosi elevate di mitotano puo' causare danni cerebrali reversibilie alterazione funzionale. Una valutazione neurologica e comportamenta le deve essere eseguita ad intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici di mitotano superano 20 mg/l. Patologie del sistema emolinfopoietico: tutte le cellule ematiche possono subire gli effetti del trattamento con il mitotano. Leucopenia (compresa la neutropenia), anemia e trombocitopenia sono state riferite frequentemente durante la terapia con il mitotano. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di eritrociti, leucociti e piastrine durante il trattamento con il mitotano. Tempo di sanguinamento: in pazienti trattati con il mitotanoe' stato riportato un tempo di sanguinamento prolungato. Di cio' si d eve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico. Warfarina e anticoagulanti cumarinici: quando si somministra ilmitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazi enti devono essere strettamente monitorati per adeguare la dose degli anticoagulanti. Sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 e in particolare il citocromo 3A4: il mitotano e' un induttore degli enzimi epatici e deve essere usato con attenzione in caso di uso concomitante di medicinali influenzati dal metabolismo epatico. Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con il mitotano. Pazienti pediatrici: nei bambini e negli adolescenti si puo' osservare un ritardo neuro-psicologico durante il trattamento con il mitotano. In questi casi, deve essere studiata la funzionalita' tiroidea per identificarne un'eventuale alterazione legata al trattamento con il mitotano.
Interazioni
Spironolattone: il mitotano non deve essere somministrato in combinazione con lo spironolattone poiche' questo principio attivo puo' bloccare l'azione del mitotano. Warfarina e anticoagulanti cumarinici: e' stato riportato che il mitotano accelera il metabolismo della warfarina attraverso il meccanismo dell'induzione enzimatica microsomale epatica,rendendo necessario un aumento della dose di warfarina. Di conseguenz a, quando si somministra il mitotano a pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, tali pazienti devono essere strettamente monitorati per un eventuale adeguamento della dose degli anticoagulanti. Sostanzemetabolizzate attraverso il citocromo P450: si e' osservato che il mi totano ha un effetto induttivo sugli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 possono essere modificate. In assenza di informazioni sugli isoenzimi P450 specifici coinvolti, si deve fare attenzione quando si prescrivono contemporaneamente sostanze attive metabolizzate in questo modo quali, ad esempio, anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e St. John's wort (Hypericum perforatum). In particolare, e' stato dimostrato che il mitotano ha un effetto induttivo sul citocromo 3A4, per cui puo' modificare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo 3A4. Usare cautela nella prescrizione concomitante di principi attivi metabolizzati da questa via metabolica come, ad esempio, sunitinib e midazolam. Medicinali attivi sul sistema nervoso centrale: ad alte concentrazioni, il mitotano puo' provocare effetti indesiderati al sistema nervoso centrale. Anche se non sono disponibili informazioni specifiche sulle interazioni farmacodinamiche nel sistema nervoso centrale, questo aspetto deve essere tenuto in conto quando si co-prescrivono medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale. Alimenti ricchi di grassi: i dati con formulazioni diverse di mitotano suggeriscono che la somministrazione con alimenti ricchi di grassi potenziano l'assorbimento di mitotano. Proteine leganti gli ormoni: e' stato dimostrato che il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli ormoni (ad es., globulina legante gli ormoni sessuali (SBHG) e globulina legante i corticosteroidi (CBG)). Cio' deve essere tenuto in considerazione quando si interpretano i risultati dei dosaggi ormonali e puo' provocare ginecomastia.
Effetti indesiderati
I dati di sicurezza sono basati sulla letteratura (soprattutto studi retrospettivi). Piu' dell'80% di pazienti curati con il mitotano hanno mostrato almeno un tipo di effetti indesiderati. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per frequenza e in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Le classi di frequenza sono definite in base alla convenzione seguente: molto comune (>=1/10), comune (da >=1/100 a <1/10), non comune (da >=1/1.000 a <1/100), raro (da >=1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota. Esami diagnostici. Molto comune: enzimi epatici elevati, colesterolemia aumentata, trigliceridemia aumentata; non nota: uricemia diminuita. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucopenia, tempo di sanguinamento prolungato; comune: anemia, trombocitopenia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: atassia, parestesia, vertigine, sonnolenza; comune: alterazione dello stato mentale, polineuropatia, disturbo del movimento, capogiro, cefalea; non nota: disturbi dell'equilibrio. Patologie dell'occhio. Non nota: maculopatia, tossicita' retinica, diplopia, opacita' del cristallino, disturbo visivo, visione offuscata. Patologie gastrointestinali. Molto comune: mucosite, vomito, diarrea, nausea, fastidio epigastrico; non nota: ipersecrezione salivare, disgeusia, dispepsia. Patologie renali e urinarie. Non nota: cistite emorragica, ematuria, proteinuria. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash cutaneo. Patologie del sistema muscoscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: miastenia. Patologie endocrine. Molto comune: insufficienza surrenalica; non nota: alterazione della funzionalita' tiroidea. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia; non nota: ipouricemia. Infezioni ed infestazioni. Non nota: micosi opportunistica. Patologie vascolari. Non nota: ipertensione, ipotensione ortostatica, vampate. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione. Molto comune: astenia; non nota: iperpiressia, dolo ri generalizzati. Patologie epatobiliari. Comune: epatite autoimmune; non nota: danno epatico (epatocellulare/colestatico/ misto). Patologiedell' apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: ginecomas tia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: confusione. I disturbi gastrointestinali sono quelli riportati piu' di frequente (dal 10 al 100% dei pazienti) e sono reversibili quando la dose viene ridotta. Alcuni di questi effetti (anoressia) possono costituire il segno caratteristico di un'iniziale alterazione del sistema nervoso centrale. Gli effettiindesiderati sul sistema nervoso si verificano in circa il 40% dei pa zienti. Altri effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale sono stati riportati nella letteratura, quali difetti di memoria, aggressivita', sindrome vestibolare centrale, disartria o morbo di Parkinson. Effetti indesiderati gravi sembrano legati all'esposizione cumulativa almitotano e si verificano con maggior probabilita' quando i livelli pl asmatici di mitotano sono di 20 mg/l o superiori. A dosi elevate e dopo un uso prolungato, si puo' verificare un'alterazione della funzionalita' cerebrale. Gli effetti indesiderati sul sistema nervoso sono reversibili dopo la sospensione del trattamento con il mitotano e la diminuzione dei livelli plasmatici. I rash cutanei, che sono stati riportati nel 5-25% dei pazienti, non sembrano legati alle dosi. La leucopeniae' stata riportata nell'8-12% di pazienti. Un tempo prolungato di san guinamento e' frequente (nel 90%): anche se il meccanismo esatto di questo effetto non e' noto e la sua relazione con il mitotano o con la malattia originale e' incerto, se ne deve tener conto quando si prende in considerazione un intervento chirurgico. Comunemente, l'attivita' degli enzimi epatici (gamma-GT, aminotransferasi, fosfatasi alcalina) e' aumentata. L'epatite autoimmune e' stata osservata nel 7% di pazienti senza altre informazioni sul suo meccanismo. I livelli degli enzimi epatici si normalizzano quando la dose di mitotano viene diminuita. E'stato registrato un caso di epatite colestatica. Non e' quindi da esc ludere la possibilita' di danni epatici indotti dal mitotano. Pazientipediatrici: durante il trattamento con il mitotano si puo' osservare un ritardo neuro-psicologico. In questi casi, si deve analizzare la funzionalita' tiroidea per identificare un'eventuale alterazione della funzionalita' tiroidea legata al trattamento con il mitotano. Si possono anche osservare ipotiroidismo e ritardo della crescita. E' stato osservato un caso di encefalopatia in un paziente pediatrico cinque mesi dopo l'inizio del trattamento; questo caso e' stato considerato correlato a un aumento del livello plasmatico del mitotano, pari a 34,5 mg/l. Dopo sei mesi i livelli plasmatici di mitotano non erano rilevabili e il paziente ha mostrato recupero clinico. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Gravidanza e allattamento
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano anomalie della ghiandola surrenale del feto in seguito all'esposizione al mitotano. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il mitotano. Gli studi eseguiti su animali con sostanze simili hanno mostrato una tossicita' riproduttiva. Il medicinale deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se effettivamente necessario e se il beneficio clinico supera chiaramente qualsiasi rischio potenziale per il feto. Le donne in eta' fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e dopo l'interruzione del trattamento, finche' si riscontrano livelli plasmatici di mitotano. Deve essere tenuta in considerazione l'eliminazione prolungata di mitotano dall'organismo dopo la sospensione del prodotto. A causa della natura lipofilica del mitotano, e' probabile che esso venga secreto nel latte. L'allattamento e' controindicato mentre si assume il mitotano e dopo la sospensione del trattamento, finche' si riscontrano livelli plasmatici di mitotano.