Lisinopril Zentiva - 14cpr 20mg

Dettagli:
Nome:Lisinopril Zentiva - 14cpr 20mg
Codice Ministeriale:037932023
Principio attivo:Lisinopril Diidrato
Codice ATC:C09AA03
Fascia:A
Prezzo:3.3
Rimborso:3.3
Lattosio:Senza lattosio
Produttore:Zentiva Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco generico
Forma:Compresse
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non superiore a +25 gradi
Scadenza:48 mesi

Denominazione

LISINOPRIL ZENTIVA

Formulazioni

Lisinopril Zentiva - 14cpr 5mg
Lisinopril Zentiva - 14cpr 20mg

Categoria farmacoterapeutica

ACE-inibitori non associati.

Principi attivi

Lisinopril (come lisinopril diidrato).

Eccipienti

Mannitolo; calcio fosfato dibasico diidrato; amido di mais pregelatinizzato; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; ferro ossido rosso (E172; solo formulazione 20 mg); ferro ossido nero (E 172; solo formula zione 20 mg); ferro ossido giallo (E 172; solo formulazione 20 mg).

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa sistemica; trattamento dello scompenso cardiaco. Alte dosi di lisinopril riducono il rischio combinato di mortalita' e di ospedalizzazione. Trattamento dei pazienti con infarto miocardico acuto (entro 24 ore) emodinamicamente stabili, voltoa prevenire la disfunzione del ventricolo sinistro o l'insufficienza cardiaca ed al miglioramento della sopravvivenza, in associazione con altre misure terapeutiche quando appropriate. Complicazioni renali e retiniche da diabete mellito: in pazienti ipertesi affetti da diabete mellito non-insulino dipendente con micro-albuminuria lisinopril riduceil tasso di escrezione urinaria di albumina. Lisinopril riduce il ris chio di retinopatia in pazienti normotesi affetti da diabete mellito insulino-dipendente.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o agli altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Storia di angioedema correlato ad un precedente trattamento conun ACE-inibitore. Edema angioneurotico ereditario o idiopatico. Secon do e terzo trimestre di gravidanza.

Posologia

Dato che l'assorbimento di lisinopril non e' influenzato dal cibo, le compresse possono essere somministrate prima, durante o dopo i pasti. Lisinopril deve essere somministrato in una dose singola giornaliera, da assumere sempre alla stessa ora. I pazienti a rischio elevato di ipotensione acuta severa devono essere strettamente monitorati. Cio' si applica anche ai pazienti che manifestano ipotensione dopo assunzione della prima dose, ipertensione maligna e insufficienza cardiaca severasia per l'inizio del trattamento sia per l'aggiustamento del dosaggio . Ipertensione essenziale: la dose iniziale raccomandata e' 10 mg. Il dosaggio di mantenimento e' 20 mg in una singola dose giornaliera. Il dosaggio deve essere aggiustato secondo la risposta pressoria. Qualoral'effetto terapeutico nei pazienti ipertesi non venga ottenuto nell'a rco di almeno 3 settimane ad un determinato dosaggio, la dose puo' essere ulteriormente aumentata. La massima dose impiegata negli studi clinici controllati, a lungo termine e' stata di 80 mg/die. Una dose iniziale piu' bassa (2,5-5 mg) e' richiesta in presenza di compromissione renale, nei pazienti in cui la terapia diuretica non puo' essere sospesa, in pazienti che sono volume e/o sodio depleti per qualsiasi motivoed in pazienti con ipertensione renovascolare. Pazienti in trattament o diuretico: si puo' avere ipotensione sintomatica in seguito all'inizio della terapia con lisinopril; cio' e' piu' probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici, dunque, si raccomanda cautela. Il diuretico deve essere sospeso 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con lisinopril. Nei pazienti ipertesi in cui ildiuretico non puo' essere sospeso, la terapia con lisinopril deve ess ere iniziata con una dose di 5 mg. Il successivo dosaggio di lisinopril deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria. Se necessario, la terapia diuretica puo' essere ripresa. Insufficienza renale: il dosaggio deve basarsi sulla clearance della creatinina come delineato nella successiva tabella. ClCr <10 ml/min (inclusi i pazienti dializzati): dose iniziale 2,5 mg/die; ClCr 10-30 ml/min: dose iniziale 2,5-5 mg/die; ClCr 31-70 ml/min: dose iniziale 5-20 mg/die. Il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione devono essere aggiustati a secondadella risposta pressoria. Il dosaggio puo' essere aumentato finche' l a pressione arteriosa non sia controllata o fino ad un massimo di 40 mg/die. Pazienti pediatrici ipertesi (eta' compresa tra 6 e 16 anni): la dose iniziale raccomandata e' di 2,5 mg una volta al giorno in pazienti con peso da 20 a < 50 Kg, e di 5 mg al giorno in pazienti con peso>= 50 Kg. Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente sino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti di peso da 20 a < 50 Kg e 40mg in pazienti di peso >= 50 Kg. Dosi superiori a 0,61 mg/Kg (o super iori a 40 mg) non sono state studiate nei pazienti pediatrici. In bambini con funzione renale ridotta, deve essere considerata una dose iniziale inferiore o un intervallo di dosaggio maggiore. Insufficienza cardiaca congestizia: in pazienti non adeguatamente controllati dal trattamento con diuretici e/o digitale, lisinopril puo' essere somministrato alla dose iniziale di 2,5 mg una volta al giorno. Per ridurre il rischio combinato di mortalita' e di ospedalizzazione lisinopril deve essere somministrato alla dose massima tollerata dal paziente, fino ad unmassimo di 35 mg una volta al giorno; l'aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi non superiori a 10 mg e ad intervall i non inferiori a 2 settimane. L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla risposta clinica individuale del paziente. Pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti chevengono trattati con alte dosi di diuretici, debbono avere queste con dizioni corrette, se possibile, prima della terapia con lisinopril. L'effetto del dosaggio iniziale di lisinopril sulla pressione arteriosa deve essere attentamente monitorato. Infarto acuto del miocardio: il trattamento puo' essere iniziato entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi. Lisinopril deve essere somministrato alla dose iniziale di 5 mg, seguita da un'altra dose di 5 mg dopo 24 ore, di 10 mg dopo 48 ore e proseguita alla dose di 10 mg in mono-somministrazione per l'intero periodo di trattamento. Ai pazienti con valori di pressione arteriosa sistolica <= 120 mmHg all'inizio del trattamento o durante i primi 3 giorni successivi all'infarto dovra' essere somministrata una dose ridotta di 2,5 mg. Qualora si verificasse ipotensione (pressione arteriosa sistolica <= 100 mmHg) potra' essere somministrata una dose giornaliera di mantenimento di 5 mg che, se necessario, potra' essere ridotta temporaneamente a 2,5 mg. Qualora si verificasse ipotensione prolungata (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg per piu' di 1 ora) la somministrazione di lisinopril dovra' essere interrotta. Il trattamento dovrebbeprolungarsi per un periodo di 6 settimane. I pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca dovranno continuare l'assunzione di lisinopril oltre tale periodo. L'utilizzo di lisinopril e' appropriato anche in quei pazienti che ricevono un trattamento con nitrati. Complicazioni renali e retiniche da diabete mellito: la dose giornaliera di lisinoprile' 10 mg 1 volta al giorno e puo' essere incrementata, se necessario, fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere una pressione diasto lica in posizione seduta < 75 mmHg. Nei pazienti ipertesi affetti da diabete non-insulino-dipendente la posologia prevista e' la stessa riportata sopra per raggiungere una pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg. Uso in pediatria: l'esperienza relativa alla sicurezza eall'efficacia nei bambini ipertesi di eta' > a 6 anni e' limitata, ma non c'e' nessuna esperienza relativa alle altre indicazioni. Lisinopr il non e' raccomandato nei bambini per altre indicazioni diverse dall'ipertensione. Lisinopril non e' raccomandato in bambini di eta' inferiore a 6 anni, o in bambini con danno renale grave (GFR < 30 ml/min/1,73 m^2). Anziani: negli studi clinici non si sono verificate variazionicorrelate all'eta' per quanto riguarda l'efficacia o il profilo di si curezza del farmaco.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.

Avvertenze

Ipotensione sintomatica e' stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca; l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose devono essere strettamente monitorati, come per pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica. Se si verifica un'ipotensione, porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitorianon rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi. In alcuni pa zienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia con pressione arteriosa normale o bassa, puo' verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto e' previsto e non costituisce di solito una ragione per sospendere il trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, si deve ridurre il dosaggio o interrompere lisinopril. Ipotensione nell'infarto acuto del miocardio: il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato. Pazienti a rischio di ulteriore deterioramento delle condizioni emodinamiche dopo trattamento con un vasodilatatore presentano valori di pressione arteriosa sistolica minore o uguale a 100 mmHg o shock cardiogenico. Durante i primi 3 giorni successivi all'infarto, la dose deve essere ridotta se la pressione risulta essere minore o uguale a 120 mmHg. La dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o, temporaneamente, a 2,5 mg se la pressione presenta valori minori o uguali a 100 mmHg. Qualora l'ipotensione persistesse (pressione arteriosa sistolica minore di 90 mmHg per piu' di 1 ora) lisinopril dovra' essere interrotto. Stenosi delle valvoleaortica e mitrale/cardiomiopatia ipertrofica: lisinopril deve essere somministrato con cautela. Compromissione della funzione renale: in caso di clearance della creatinina <80 ml/min, il dosaggio deve essere aggiustato. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, un'ipotensione che segua l'inizio della terapia con gli ACE-inibitori puo' portare ad un'ulteriore compromissione della funzione renale, anche acuta, di solito reversibile. In alcuni pazienti con stenosi dell'arteria renale, anche bilaterale, sono stati riportati aumenti dell'azotemia edella creatinina sierica di solito reversibili. La contemporanea pres enza di ipertensione renovascolare comporta un maggior rischio di ipotensione e insufficienza renale. La perdita della funzione renale puo' avvenire con solo lievi modifiche della creatinina sierica; il trattamento va iniziato sotto stretta sorveglianza medica e con un'attenta calibrazione dei dosaggi. In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparentecompromissione renale si sono verificati aumenti, di solito lievi e t ransitori, dell'azotemia e della creatininemia specialmente quando lisinopril veniva somministrato in concomitanza ad un diuretico; cio' e' piu' probabile in pazienti con preesistente compromissione renale. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril. Il trattamento con lisinopril non dovra' essere iniziatonei pazienti con concentrazione sierica di creatinina maggiore di 177 mcmol/l e/o proteinuria maggiore di 500 mg/24 h. Se si sviluppa insuf ficienza renale durante il trattamento (concentrazione sierica di creatinina maggiore di 265 mcmol/l o doppia rispetto al valore pre-trattamento), si dovra' considerare la possibilita' di interrompere lisinopril. Ipersensibilita'/angioedema si sono verificati raramente, in qualunque momento della terapia. La terapia deve essere prontamente sospesa e si deve istituire un trattamento ed un monitoraggio appropriati. Molto raramente sono stati segnalati decessi dovuti ad angioedema. I pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possono andare incontro a ostruzione delle vie aeree; si deve monitorare i pazienti e somministrare una terapia d'emergenza. Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE- inibitori possono essere maggiormente a rischio. Reazioni anafilattoidi sono state riportate in pazienti in emodialisi con membrane ad alto flusso e in terapia con ACE-inibitori; si deve dare in dotazione un tipo diverso di membrane per dialisi, o somministrare una classe diversa di antiipertensivi. Raramente, i pazienti che assumono ACE-inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densita' con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Pazienti che hanno ricevuto ACE- inibitoridurante un trattamento desensibilizzante hanno sofferto di reazioni a nafilattoidi; queste sono state evitate dopo la sospensione degli ACE-inibitori, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente ri-somministrato. Insufficienza epatica: molto raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con itterocolestatico e progredisce fino alla necrosi fulminante e (talvolta) a l decesso. I pazienti che sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere lisinopril e ricevere un adeguato follow-up medico. Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono stati riportati raramente in pazienti con funzione renale normale eprivi di complicazioni; tali effetti sono reversibili dopo interruzio ne del trattamento. Lisinopril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con malattia collageno vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Si consiglia di monitorare la conta leucocitaria e i pazienti devono riferire qualsiasi segno di infezione. Con l'uso di ACE-inibitori e' stata riportata tosse non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. In pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, lisinopril puo' bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se compare ipotensione, puo' essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkaliemia: aumenti del potassio sierico sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori. Per i pazienti a rischio si raccomanda un regolare monitoraggio. Pazienti diabetici: ilcontrollo glicemico deve essere strettamente monitorato durante il pr imo mese di trattamento. Litio: l'associazione con lisinopril non e' raccomandata. Gravidanza: la terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, o quando venga diagnosticata, si deve ricorrere a trattamenti alternativi,con comprovato profilo di sicurezza, a meno che non sia considerato e ssenziale il proseguimento della terapia. L'uso di lisinopril non e' raccomandato durante l'allattamento.

Interazioni

Diuretici: lisinopril ne potenzia l'effetto antiipertensivo. Quando illisinopril viene somministrato a pazienti gia' in trattamento con diu retici, specie quelli in cui la terapia diuretica e' stata istituita di recente, si puo' verificare occasionalmente un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa. La possibilita' di una ipotensione sintomatica puo' essere minimizzata interrompendo la somministrazione del diuretico prima di iniziare il trattamento. Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti dei sali contenenti potassio: sebbene negli studi clinici il potassio sierico sia rimasto di solito entro i limiti della norma, in alcuni casi e' stata osservata iperpotassiemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono l'insufficienza renale, il diabete mellito, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, triamterene o amiloride) o di integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio. Il loro impiego puo' portare a significativi aumenti del potassio sierico soprattutto in pazienti con funzione renale compromessa. Se l'uso concomitante di lisinopril e di qualsiasi dei summenzionati farmaci e' giudicato appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico. Se lisinopril e' somministrato con un diuretico disperdente potassio, l'ipopotassiemia diuretico-indotta puo' essere migliorata. Litio: un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicita' sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici puo' aumentare il rischio di tossicita' da litio e potenziare la tossicita' da litio gia' aumentata con ACE-inibitori. L'uso del lisinopril con il litio non e' raccomandato, ma se l'associazione e' necessaria deve essere eseguito un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Farmaci antiinfiammatori non steroidei: quando gli ACE-inibitori sono somministrati simultaneamente con FANS (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si puo' verificare un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo.L'uso concomitante di ACE-inibitori e FANS puo' portare ad un aumenta to rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed un aumento dei livelli di potassio sierico specialmente in pazienti con preesistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante. Oro: reazioni da nitriti (sintomi di vasodilatazione inclusi vampate di calore, nausea, vertiginie ipotensione, che puo' essere molto grave) a seguito della somminist razione di oro iniettabile (per esempio, aurotiomalato di sodio) sono state riportate piu' frequentemente in pazienti in terapia con ACE-inibitori. Altri agenti antiipertensivi: l'uso concomitante di questi agenti puo' aumentare l'effetto ipotensivo del lisinopril. L'uso concomitante di glicerolo trinitrato e altri nitrati, o altri vasodilatatori, possono ulteriormente ridurre la pressione ematica. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: l'uso concomitante con ACE-inibitoripuo' risultare in un ulteriore riduzione della pressione ematica. Sim paticomimetici: possono ridurre l'effetto antiipertensivo degli ACE-inibitori. Antidiabetici: studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione contemporanea con ACE-inibitori puo' causare un aumentodell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con rischio di ipogli cemia. Tale fenomeno si verifica piu' probabilmente durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalita' renale compromessa. Lisinopril puo' essere usato in associazione ad acidoacetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Effetti indesiderati

Alterazioni del sistema ematico e del sistema linfatico. Raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito; molto raro: depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni, angioedema. Alterazioni de metabolismo e della nutrizione; molto raro: ipoglicemia. Alterazioni psichiatriche e del sistema nervoso centrale. Comune: vertigini, cefalea; non comune: alterazioni dell'umore, parestesia, disturbo del gusto, disturbo del sonno; raro: confusione mentale; non nota: sintomi depressivi, sincope. Alterazioni cardiache e vascolari. Comune: effetti ortostatici (incluso ipotensione); non comune: infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario all'ipotensione nei pazienti ad alto rischio, palpitazioni, tachicardia, fenomeno di Raynaud. Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse; non comune: rinite; molto raro: broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila. Alterazioni gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito; non comune: nausea, dolore addominale e indigestione; raro: bocca secca; molto raro: pancreatite, angioedema intestinale, epatite (sia epatocellulare che colestatica), ittero e insufficienza epatica. Alterazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo. Non comune: rash, prurito; raro: orticaria, alopecia, psoriasi; molto raro: sudorazione, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudo-linfoma cutaneo. E' stato riportato un sintomo complesso che include uno o piu' dei seguenti: possono insorgere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleo (ANA) positivo, frequenza di sedimentazione dei globuli rossi elevata (ESR), eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilita' o altre manifestazioni dermatologiche. Alterazioni renali ed urinarie. Comune: disfunzione renale; raro: uremia, insufficienza renale acuta; molto raro: oliguria/anuria. Alterazioni del sistema riproduttivo e dell'allattamento. Non comune: impotenza; raro: ginecomastia. Alterazioni endocrine. Raro: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH). Alterazioni sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione. Non comune: fatica, astenia. Esami di laboratorio. Non comune: aumento dell'azotemia, aumento dellacreatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, iperkaliemia; raro: aumento della bilirubina sierica, iponatremia. I dati di sicurezza em ersi dagli studi clinici suggeriscono che il lisinopril e' generalmente ben tollerato nei pazienti pediatrici ipertesi e che il profilo di sicurezza in questo gruppo di eta' e' comparabile a quello visto negli adulti.

Gravidanza e allattamento

L'uso degli ACE-inibitori non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza, ed e' controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza. L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza, ameno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapi a con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che nella donna l'esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestredi gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionali ta' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione. Poiche' non sono disponibili dati riguardanti l'uso di lisinopril durante l'allattamento, il farmaco non e' raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.