Dettagli:

Nome:Kalydeco - 56cpr Riv 150mg
Codice Ministeriale:043519026
Principio attivo:Ivacaftor
Codice ATC:R07AX02
Fascia:A
Prezzo:29707.2
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Vertex Pharmaceuticals It.Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Inferiore a +30 gradi
Scadenza:48 mesi

Denominazione

KALYDECO 150 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

Formulazioni

Kalydeco - Fl 56cpr Riv 150mg
Kalydeco - 56cpr Riv 150mg

Categoria farmacoterapeutica

Preparati per il sistema respiratorio.

Principi attivi

Ivacaftor.

Eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; ipromellosa acetato succinato; croscarmellosa sodica; sodio laurilsolfato; silicio biossido colloidale; magnesio stearato. Film di rivestimento della compressa: alcol polivinilico; titanio biossido (E171); macrogol (PEG 3350); talco; carminio d'indaco lacca di alluminio (E132); cera carnauba. Inchiostro di stampa: gomma lacca; ossido di ferro nero (E172); propilenglicole; ammonio idrossido.

Indicazioni

Trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), di eta' pari o superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg, che hanno unadelle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene CFTR : G5 51D , G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R; trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica (FC), di eta' pari o superiore a 18 anni, che hanno una mutazione R117H nel gene CFTR.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati.

Posologia

Il farmaco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti neltrattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non e' noto, la presenza di una delle mutazioni di gating (di classe III) so pra elencate o una mutazione R117H deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in almeno un allele del gene CFTR. La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformita' alle raccomandazioni cliniche locali. Adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di eta' e oltre e di peso pari o superiore a 25 kg: ladose raccomandata e' 150 mg, assunta per via orale ogni 12 ore (dose giornaliera totale 300 mg) con alimenti contenenti grassi. Dimenticanza di una dose: se il paziente si accorge di avere dimenticato una doseentro 6 ore dall'ora di assunzione abituale, deve essere avvisato di prendere la dose non appena possibile e di prendere poi quella successiva all'ora prevista. Se sono trascorse piu' di 6 ore dall'ora di assunzione abituale della dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Insufficienza renale: non e' necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale. Insufficienza epatica: non e' necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una dose ridotta di 150 mg una volta al giorno.Non c'e' esperienza sull'uso del medicinale in pazienti con insuffici enza epatica grave e pertanto l'uso del farmaco in tali pazienti non e' raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi. In tali casi, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilita'. Uso concomitante di inibitori del CYP3A: incaso di cosomministrazione con forti inibitori del CYP3A (ad es. keto conazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose del prodotto deve essere ridotta a 150 mg due volte la settimana. In caso di cosomministrazione con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina), la dose deve essere ridotta a una dose di 150 mg una volta al giorno. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia del prodotto nei bambini di eta' inferiore a 2 anni con una mutazione di gating (di classe III) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Una dose appropriata per i bambini di eta' inferiore a 6 anni e di peso inferiore a 25 kg non puo' essere ottenuta con il farmaco compresse. L'efficacia del medicinale in pazienti di eta' inferiore a 18 anni con una mutazione R117H nel gene CFTR non e' stata stabilita; non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani: nonostante la disponibilita' di dati molto limitati per i pazienti anziani con una mutazione R117H-CFTR trattati con ivacaftor nello studio 6, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose se non in presenza concomitante di insufficienza renale moderata. Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza renale grave o malattia renale allo stadio terminale. Modo di somministrazione: per uso orale. Il medicinale deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Gli alimenti contenenti pompelmo o aranciaamara devono essere evitati durante il trattamento con il medicinale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere (no n devono cioe' masticare, rompere o dissolvere le compresse).

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

Avvertenze

Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutazione R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti che presentano la mutazione G551D - CFTR con valore percentuale previsto di FEV 1 (volume espiratorio forzato esalato nel primo secondo) inferiore al 40% (12 pazienti). I pazienti con un FEV 1 percentuale previsto inferiore al 40% non sono stati inclusi nello studiodei pazienti con FC con mutazioni di gating non- G551D , studio 5. Ne llo studio 5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre dei quattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore e' stata < 5 mmol/l e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV 1 dopo 8 settimane di trattamento.Non e' stato possibile stabilire l'efficacia clinica nei pazienti con mutazione G970R del gene CFTR. I risultati di efficacia derivati da u no studio di Fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV 1 nell'arco delle 16 settimane di trattamentocon ivacaftor, rispetto al placebo. Pertanto, l'uso del farmaco in qu esti pazienti non e' raccomandato. L'efficacia non e' stata dimostratanei pazienti di eta' compresa tra 6 e 11 anni affetti da FC con una m utazione R117H , mentre solo due pazienti adolescenti sono stati arruolati nello studio 6. Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa. Ove possibile, deve essere determinata la fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H , perche' puo' essere utile nel considerare la possibilita' di trattamento dei pazienti che presentano una mutazione R117H. Effetto sui test della funzione epatica: un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) e' comune nei soggetti con FC. Negli studi controllati verso placebo (studi 1 e 2), l'incidenza degli aumenti delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore della norma [ULN]) e' risultata simile tra i soggetti trattati con ivacaftor e i soggetti del gruppo placebo. Nel sottoinsieme di pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati, un aumento dell'ALT o dell'AST e' stato riferito con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ivacaftor rispetto al placebo. Pertanto, si raccomanda di eseguire i test della funzione epatica per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio piu' frequente dei test della funzione epatica. I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. La somministrazione deve essere interrotta nei pazienti con ALT o AST maggiore di 5 volte l'ULN. Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento con il medicinale. Insufficienza renale: siraccomanda cautela nell'uso di ivacaftor in pazienti con insufficienz a renale grave o malattia renale allo stadio terminale. Insufficienza epatica: l'uso di ivacaftor non e' raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi di sovraesposizione. In tali casi, la dose iniziale deve essere 150 mg a giorni alterni. Pazienti sottoposti a trapianto d'organo: ivacaftor non e' stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto non e' raccomandato. Interazioni con altri medicinali: ivacaftor e' un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. I medicinali che inibiscono o inducono l'attivita' del CYP3A possono influire sulla farmacocinetica di ivacaftor. La dose di medicinale deve essere aggiustata in caso di cosomministrazione con forti o moderati inibitori del CYP3A. L'esposizione a ivacaftor puo' essere ridotta dall'uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor. Ivacaftor e' un debole inibitore del CYP3A e puo' modificare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati attraverso questo sistema. Gli studi in vitro indicano che ivacaftor ha il potenziale di inibire il CYP2C9.Ivacaftor e' un debole inibitore della P-glicoproteina (P-gp) e puo' aumentare l'esposizione dei medicinali che sono substrati della P-gp. Cataratta: casi di opacita' del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori dirischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), n on si puo' escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento. Il farmaco contiene lattosio.

Interazioni

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Ivacaftore' un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. E' un debole inibitore del CYP3A e della P-gp e un potenziale inibitore del CYP2C9. >>Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor. Inibitori del CYP3A: ivacaftor e' un substrato sensibile del CYP3A. La cosomministrazione con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l'esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di medicinale a 150 mg due volte la settimana in caso di cosomministrazione con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina. La cosomministrazione con fluconazolo, un moderato inibitore del CYP3A, ha aumentato l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di medicinale a 150 mg una volta al giorno per i pazienti che assumono moderati inibitori del CYP3A in associazione, come fluconazolo ed eritromicina. La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o piu' componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, puo' aumentare l'esposizione a ivacaftor. Gli alimenti contenenti pompelmo o arancia amara devono essere evitati durante il trattamento con il farmaco. Induttori del CYP3A: la cosomministrazione di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l'esposizione a ivacaftor (AUC) dell'89% e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. La cosomministrazione con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non e' raccomandata. L'uso concomitante di induttori del CYP3A da deboli a moderati (ad es. desametasone, prednisone ad alto dosaggio) puo' causare una diminuzione dell'esposizione di ivacaftor e ridurre quindi l'efficacia di ivacaftor. Ciprofloxacina: la cosomministrazione di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull'esposizione di ivacaftor. Non e' necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il prodotto sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina. >>Medicinali influenzati da ivacaftor. Substrati di CYP3A, P-gp o CYP2C9: sulla base dei risultati di studi in vitro, ivacaftor e il suo metabolita M1 possono inibire il CYP3A e la P-gp. La cosomministrazione con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l'esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con unadebole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. La cosomministrazi one con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l'esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor puo' aumentare l'esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili di CYP3A e/o P-gp, e cio' puo' aumentarne o prolungarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. Usare con cautela e tenere sotto osservazione gli effetti indesiderati correlati alle benzodiazepine durante l'impiego concomitante di midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam. Usare con cautela e prevedere un opportuno monitoraggio durante l'impiego concomitante di digossina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor puo' inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio dell'INR durante la cosomministrazione con warfarin. Altre raccomandazioni Ivacaftor e' stato studiato con un contraccettivo oralea base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto si gnificativo sull'esposizione del contraccettivo orale. Non si prevede che ivacaftor modifichi l'efficacia dei contraccettivi orali. Pertanto, non e' necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Ivacaftor e' stato studiato con rosiglitazone, un substrato delCYP2C8. Non e' stato riscontrato alcun effetto significativo sull'esp osizione al rosiglitazone. Pertanto, non e' necessario alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP2C8, come rosiglitazone. Ivacaftor e' stato studiato con desipramina, un substrato del CYP2D6. Non e' stato riscontrato alcun effetto significativo sull'esposizione alla desipramina. Pertanto, non e' necessario alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP2D6, come desipramina.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse piu' comuni comparse nei pazienti di eta' pari e superiore a 6 anni trattati con ivacaftor, negli studi di Fase 3 controllati verso placebo combinati, della durata di 48 settimane, che si sono verificate con un'incidenza di almeno il 3% e fino al 9% piu' elevata rispetto al braccio placebo, sono state cefalea, dolore orofaringeo, infezione delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, dolore addominale, nasofaringite, diarrea, capogiri, rash e batteri nell'escreato. Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all'11,5% dei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti di eta' compresa fra i 2 ed i 6 anni, le reazioni avverse piu' comuni sono state congestione nasale, infezione delle vie respiratorie superiori, aumenti delle transaminasi, rash e batteri nell'escreato. Le reazioni avverse serie nei pazienti trattati con ivacaftor includevano dolore addominale e aumenti delle transaminasi. L'elenco che segue riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell'esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a 144 settimane. La frequenza delle reazioni avverse e' definita come segue: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). >>Reazioni avverse nei pazienti trattati con ivacaftor di eta'pari e superiore a 2 anni. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: i nfezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite; comune: rinite. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, capogiri. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: otalgia, fastidio auricolare, acufene, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare; non comune: congestione auricolare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dolore orofaringeo, congestione nasale; comune: congestione sinusale, eritema faringeo. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, diarrea. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumenti delle transaminasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: massa in sede mammaria; non comune: infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo. Esami diagnostici. Molto comune: batteri nell'escreato. >>Anomalie dei parametri di laboratorio. Aumento delle transaminasi: durante gli studi 1 e 2 controllati verso placebo della durata di 48 settimane, in pazienti di eta' pari e superiore a 6 anni, l'incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l'ULN e' stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazientitrattati con ivacaftor e dell'1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaft or, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l'ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3volte l'ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volt e l'ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l'ULN si e' risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor e' stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5 volte l'ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor e' stato interrotto per via dell'aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, e' stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor. Popolazione pediatrica: i dati di sicurezzasono stati valutati in 34 pazienti di eta' compresa fra 2 e meno di 6 anni, 61 pazienti di eta' compresa fra 6 e meno di 12 anni e 94 pazie nti di eta' compresa fra 12 e meno di 18 anni. Generalmente il profilodi sicurezza e' coerente fra i bambini e gli adolescenti, ed e' inolt re coerente con i pazienti adulti. Durante lo studio clinico di fase 3in aperto della durata di 24 settimane, condotto in 34 pazienti da 2 a meno di 6 anni di eta' (studio 7), l'incidenza di pazienti che manifestavano un aumento delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l'ULN e' stata del 14,7% (5/34). Tutti i 5 pazienti hanno avuto livelli massimidi ALT o AST > 8 volte l'ULN, che sono tornati ai livelli del basale dopo la sospensione della somministrazione di ivacaftor granulato. Il trattamento con ivacaftor e' stato interrotto definitivamente in un paziente. Nei bambini di eta' compresa fra 6 e meno di 12 anni, l'incidenza dei pazienti con aumenti delle transaminasi (ALT o AST) > 3 volte l'ULN e' stata del 15,0% (6/40) nei pazienti trattati con ivacaftor e del 14,6% (6/41) nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un singolo paziente trattato con ivacaftor (2,5%) in questa fascia di eta' ha avuto un aumento delle ALT e AST > 8 volte l'ULN. Gli aumenti massimi nei test di funzionalita' epatica (LFT) (AST o ALT) sono stati generalmente superiori nei soggetti pediatrici, rispetto a quelli in eta' piu' matura. In quasi tutti i casi di interruzione del trattamento a causa degli aumenti delle transaminasi e successiva ripresa, e' stato possibile riprendere la somministrazione di ivacaftor con successo. Sono statiosservati casi indicativi di rechallenge positivo. La segnalazione de lle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati con il medicinale in donne in gravidanza. Studi di tossicita' dello sviluppo sono stati condotti in ratti e conigli, a dosi giornaliere fino a 5 volte ladose giornaliera umana, e non hanno rivelato evidenza di danno al fet o dovuto a ivacaftor. Poiche' gli studi sulla riproduzione condotti negli animali non sono sempre predittivi della risposta umana, durante la gravidanza il medicinale deve essere usato solo in caso di evidente necessita'. Non e' noto se ivacaftor e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. E' stata dimostrata l'escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto. L'uso sicuro del medicinale durante l'allattamento non e' stato stabilito. Il farmaco deve essere usato durantel'allattamento solo se il potenziale beneficio supera il potenziale r ischio. Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilita' e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto alla dose di 200 mg/kg/die (con conseguenti esposizioni pari rispettivamente a circa 5 e 6 volte l'esposizione umana alla dose umana massima raccomandata in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti), somministrata alle madriprima e durante le prime fasi della gravidanza. Non sono stati osserv ati effetti sugli indici di fertilita' e prestazioni riproduttive maschili e femminili alla dose <= 100 mg/kg/die (con conseguenti esposizioni pari a circa 3 volte l'esposizione umana alla dose umana massima raccomandata in base alle AUC totali di ivacaftor e dei suoi metaboliti).