Dettagli:

Nome:Javlor - Ev 1fl 4ml 25mg/Ml Nero
Codice Ministeriale:039540099
Principio attivo:Vinflunina Bitartrato
Codice ATC:L01CA05
Fascia:H
Prezzo:729.86
Produttore:Pierre Fabre Pharma Srl
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Concentrato per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Da +2 a +8 e al riparo dalla luce
Scadenza:36 mesi

Denominazione

JAVLOR 25 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Javlor - Ev 1fl 2ml 25mg/Ml
Javlor - Ev 1fl 4ml 25mg/Ml
Javlor - Ev 1fl 10ml 25mg/Ml
Javlor - Ev 1fl 2ml 25mg/Ml Nero
Javlor - Ev 1fl 4ml 25mg/Ml Nero
Javlor - Ev 1fl 10ml 25mg/Ml Ner

Categoria farmacoterapeutica

Alcaloidi della vinca e analoghi.

Principi attivi

1 ml di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato). Unflaconcino da 2 ml contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato). Un flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato). U n flaconcino da 10 ml contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato).

Eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili.

Indicazioni

Indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino. L'efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate neipazienti con Performance Status (PS) >=2.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca.Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale < 1.500/mm^3 o piastrine < 100.000/mm^3. Allattamento.

Posologia

Inizziare il trattamento sotto la responsabilita' di un medico qualificato nell'utilizzo della chemioterapia antitumorale. Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell'emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC) poiche'la neutropenia e' un effetto indesiderato frequente di vinflunina. La posologia raccomandata e' 320 mg/m^2 di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane. In caso di per formance status (PS) WHO/ECOG pari a 1 o a 0 e precedente irradiazionepelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/ m^2. In assenza di qualsiasi tossicita' ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest'ultima dovra' essere aumentata a 320 mg/m^2 ogni 3 settimane per i successivi cicli. >>Aggiustamento della dose dovuto a tossicita'.Dose iniziale di Vinflunina 320 mg^2. Neutropenia di grado 4 (ANC< 50 0/mm^3)> 7 giorni. Primo evento: 280 mg/m^2; secondo evento consecutivo: 250 mg/m^2; terzo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento. Neutropenia febbrile (ANC< 1,000/mm^3 e febbre >= 38,5 gradi C). Primo evento: 280 mg/m^2; secondo evento consecutivo: 250 mg/m^2; terzo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento. Mucosite o stipsi di grado 2 >= 5 giorni o di grado >= 3 di qualsiasi durata. Primo evento: 280 mg/m^2; secondo evento consecutivo: 250 mg/m^2; terzo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento.Qualsiasi altra tossicit? di grado >= 3 (tranne vomito o nausea di Gr ado 3). Primo evento: 280 mg/m^2; secondo evento consecutivo: 250 mg/m^2; terzo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento.Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m^2. Neutropenia di grado 4 (ANC< 500/mm^3)> 7 giorni. Primo evento: 250 mg/m^2; secondo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento. Neutropenia febbrile (ANC< 1,000/mm^3 e febbre >= 38,5 gradi C). Primo evento: 250 mg/m^2; secondo evento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento. Mucosite o stipsi di grado 2 >= 5 giorni o di grado >= 3 di qualsiasi durata. Primo evento: 250 mg/m^2; secondo evento consecutivo: interruzionedefinitiva del trattamento. Qualsiasi altra tossicita' di grado >= 3 (tranne vomito o nausea di grado 3). Primo evento: 250 mg/m^2; secondoevento consecutivo: interruzione definitiva del trattamento. Criteri Comuni di Tossicita' del National Cancer Institute (NCI-CTC): in pazienti con ANC < 1.000/mm^3 o piastrine < 100.000/mm^3 nel giorno della somministrazione, il trattamento deve essere ritardato fino al recupero(ANC>= 1.000/mm^3 e piastrine >= 100.000/mm^3). Se il recupero non e' avvenuto entro 2 settimane, il trattamento verra' definitivamente int errotto. In caso di neutropenia di Grado 4 (ANC < 500/mm^3) per oltre 7 giorni o neutropenia febbrile, si raccomanda un aggiustamento della dose. Il giorno dell'infusione, in caso di tossicita' d'organo di grado >= 2, il trattamento deve essere ritardato fino al ritorno al Grado 0, 1 o al valore iniziale di partenza. La farmacocinetica di vinflunina non e' modificata in pazienti con tre livelli di funzionalita' epatica alterata, in ogni caso si raccomanda un aggiustamento della dose inbase a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della som ministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina). Aggiustamento della dose dovuto a insufficienza epatica. Livello 1 320 mg/m^2: tempo di protrombina >70% NV, bilirubina > ULN e <=1,5xULN e/o transaminasi >1,5xULN e <=2,5xULN e/o gamma glutamil transferasi >ULN e <=5x ULN; livello 2 250 mg/m^2: grado Child-Pugh A oppure tempo di protrombina >=60% NV, bilirubina > 1,5xULN e <=3xULN e transaminasi >ULN e <=2,5xULN e/o gamma glutamil transferasi >5xULN; livello 3 200 mg/m^2: grado Child-Pugh B oppure tempo di protrom bina >=50% NV, bilirubina >3xULN e transaminasi >ULN e <=2,5xULN e gamma glutamil transferasi >ULN. NV: Valore Normale. ULN: Upper Limit of Normal (Limite superiore della normalita'). Vinflunina non e' stata valutata ne' in pazienti con Child-Pugh di grado C, ne' in pazienti con tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5x ULN o con transaminasi >6xULN o con gamma glutamil transferasi (GGT) >15xULN. Insufficienza renale: negli studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl) > 60 ml/min. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la dose raccomandata e' 280 mg/m^2 una volta ogni 3 settimane. Nei pazienti con insufficienza renale grave (20 ml/min <= CrCl <= 40 ml/min) la dose raccomandata e' 250 mg/m^2 una volta ogni 3 settimane. Pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici sono stati trattati alla dose raccomandata di vinflunina 103 pazienti di eta' >= 75 anni e 374 pazienti di eta' compresa tra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze significative nella tollerabilita' tra i due gruppi di eta'. Nei pazienti anzianinon e' necessaria una specifica raccomandazione per la dose. Pazienti pediatrici. Uso nei bambini: non ci sono indicazioni rilevanti per l' uso nei bambini. Modalita' di somministrazione: diluire prima della somministrazione. E' esclusivamente monouso. Somministrare esclusivamente per via endovenosa. La somministrazione intratecale puo' essere letale. Somministrare mediante infusione endovenosa di 20 minuti e non conrapido bolo endovenoso. Per la somministrazione di vinflunina e' poss ibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina puo' provocare irritazione venosa. In caso di vene piccole o sclerotizzate,di linfoedema, di venipuntura recente nella stessa vena e' preferibil e utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi e' importante assicurarsi che l'ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l'infusione. Per lavare la vena, la somministrazione del farmacodiluito deve sempre essere seguita da almeno un volume uguale di clor uro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione. Co- trattamenti raccomandati: al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o7 dopo ogni somministrazione di vinflunina.

Conservazione

Conservare in frigorifero (da 2 gradi C a 8 gradi C). Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Avvertenze

Tossicita' ematologica: la neutropenia e' una reazione avversa frequente di vinflunina. E' necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare il valore della conta assolutadei neutrofili (ANC) prima di ogni infusione di vinflunina. La dose r accomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicita' ematologicadi Grado >3. Vinflunina non deve essere somministrata quando il valor e di ANC e' < 1.000/mm^3 e/o le piastrine sono < 100.000/mm^3. Disturbi gastrointestinali: grave stipsi si e' verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. La stipsi e' reversibile e non cumulativa. Si devono adottare particolari misure dietetiche quali l'idratazione per via orale e si devono somministrare lassativi dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamentoconcomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, p recedente chirurgia addominale rilevante) devono essere trattati con polietilenglicole dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione. In caso di stipsi di grado 2 di durata superiore a 5 giorni o di grado >= 3 di qualsiasi durata, ladose di vinflunina deve essere aggiustata. In caso di qualsiasi tossi cita' gastrointestinale di grado >= 3 (ad eccezione di vomito o nausea) e di mucosite (di grado 2 per oltre 5 giorni e di grado >= 3 di qualsiasi durata) e' necessario aggiustare la dose. Patologie cardiache: dopo la somministrazione di vinflunina si e' osservato qualche prolungamento dell'intervallo QT. Questo effetto puo' portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benche' non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nondimeno, occorre usare con cautela il farmaco in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico. L'uso concomitante di due o piu' sostanze che prolungano l'intervallo QT/QTc non e' raccomandato. Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina e' somministrata a pazienti con precedente anamnesi diinfarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris. Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti conpatologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono il farm aco devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela neipazienti con un'anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve va lutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca. Insufficienza epatica: la doseraccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epati ca moderata o severa. Insufficienza renale: la dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave.Altro: l'uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o poten ti induttori del CYP3A4 deve essere evitato. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina puo' indurre irritazione venosa di grado 1, di grado 2 o di grado 3. Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessita' di interrompere il trattamento. E' necessarioseguire le istruzioni per la somministrazione. Uomini e donne in eta' fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durant e il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione di vinflunina.

Interazioni

Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto ne' effetti induttivi sull'attivita' del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 ne' effettiinibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 . Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come gli altri alcaloidi della vinca, e' un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una piu' bassa affinita'. E' quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina e' stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, doxorubicina o gemcitabina. Uno studio di fase I per valutare l'effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento dell'esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil-vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%. Pertanto l'utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l'itraconazolo e il succo di pompelmo) o con induttori (quali la rifampicina e l'Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL. L'uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l'intervallo QT/QTc deve essere evitato. E' stata osservata un'interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina liposomiale/pegilata che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell'esposizione a vinflunina e un'apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell'AUC di doxorubicina, mentre le concentrazioni del metabolita doxorubicinolo non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro , tali cambiamenti potrebbero essere correlati ad un adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione. Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) e' stata suggerita da uno studio invitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono an cora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti. L'utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse piu' frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmenteneutropenia e anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stit ichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea; e disturbi generali come astenia/stanchezza. Frequenza delle reazioni avverse: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000,< 1/100 ). Infezioni e infestazioni. Comune: infezione neutropenia, infezioni (virali, batteriche, fungine); non comune: sepsi neutropenia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia; comune: neutropenia febbrile. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia; comune: disidratazione. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica; comune: sincope, emicrania, capogiri, nevralgia, disgeusia, neuropatia; non comune: neuropatia motoria periferica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: dolore all'orecchio; non comune: vertigini, tinnito. Patologie cardiache. Comune: tachicardia; non comune: ischemia miocardica, infarto miocardico. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, trombosi venosa, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, tosse; non comune: sindrome da distress respiratorio acuto, dolore faringo-laringeo. Patologie gastrointestinali. molto comune: stitichezza, dolori addominali, vomito, nausea, stomatite, diarrea; comune: ileo, disfagia, disturbi alla bocca, dispepsia; non comune: odinofagia, disturbi gastrici, esofagite, disturbi gengivali. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; comune: reazioni cutanee, prurito, iperidrosi; non comune: secchezza cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; comune: artralgia, dolore dorsale, dolore mandibolare, debolezza muscolare, dolore alle estremita', dolore osseo, dolori muscolo scheletrici. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale. Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: as tenia/stanchezza, reazioni nel sito di iniezione, piressia; comune: dolore toracico, brividi, dolore, edema; non comune: stravaso. Esami diagnostici. Molto comune: perdita di peso; non comune: aumento delle transaminasi, aumento di peso. Reazioni avverse in altre indicazioni: le reazioni avverse potenzialmente gravi che si verificano in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell'urotelio o in pazienticon neoplasia diversa da quella per cui vinflunina e' indicata e le r eazioni avverse caratteristiche della classe degli alcaloidi della vinca sono elencate di seguito. Patologie del sistema emolinfopoietico: neutropenia di grado 3/4 e' stata osservata nel 54,6% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 17,3 e 4,9%). Neutropenia febbrile definita come ANC < 1.000/mm^3 e febbre >= 38,5.C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente- microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) e' stata osservata nel 6,7% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 e' stata osservata nel 4,2% dei pazienti. Complessivamente 6 pazienti (1,3% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia. Patologie gastrointestinali La stitichezza e' un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: il 15,3% dei pazienti hanno sperimentato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L'ileo di Grado 3/4 riferito nel 2,7% dei pazienti e' stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche. Patologie del sistema nervoso: la neuropatia sensoriale periferica e' un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,2% dei pazienti e' stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio. Patologie cardiovascolari: eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L'infarto miocardico o l'ischemia miocardica si sono verificati nello 0,6% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva un disturbo cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente e' morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare. Dopo la somministrazione di vinfluninae' stato osservato qualche prolungamento dell'intervallo QT. Patologi e respiratorie, toraciche e mediastiniche Casi di dispnea si sono verificati nel 3,6% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 0,4%). E'stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina p er un tumore diverso dall'indicazione. Patologie dell'occhio: e' statoosservato un caso di vista offuscata e un caso di ridotta acuita' vis iva. Patologie endocrine: sono stati riportati tre casi di sospetta Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH) in pazienti trattati con vinflunina per un tumore diverso dall'indicazione.

Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati disponibili sull'utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicita' e teratogenicita'. Sulla base dei risultati degli studi suglianimali e dell'azione farmacologica del medicinale, esiste un potenzi ale rischio di anormalita' embrionali e fetali. Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro etenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilita ' di una consulenza genetica. Quest'ultima e' raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono prendere adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all'interruzione della terapia. Eventuali consigli sulla conservazione dello sperma devonoessere chiesti prima del trattamento a causa della possibilita' di in fertilita' irreversibile conseguente a terapia con vinflunina. Non e' noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano secreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l'allattamento e' controindicato durante il trattamento con vinflunina.