Dettagli:

Nome:Jakavi - 56cpr 20mg
Codice Ministeriale:042226112
Principio attivo:Ruxolitinib Fosfato
Codice ATC:L01XE18
Fascia:H
Prezzo:6567.54
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Novartis Farma Spa
SSN:Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Ricetta:RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Forma:Compresse
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non conservare al di sopra di +30 gradi centigradi
Scadenza:24 mesi

Denominazione

JAKAVI 20 MG COMPRESSE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

Formulazioni

Jakavi - Fl 60cpr 20mg
Jakavi - 56cpr 20mg

Categoria farmacoterapeutica

Antineoplastici.

Principi attivi

Ruxolitinib (come fosfato).

Eccipienti

Cellulosa, microcristallina; magnesio stearato; silice colloidale anidra; carbossimetilamido sodico (Tipo A); povidone; idrossipropilcellulosa; lattosio monoidrato.

Indicazioni

Trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica), mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; gravidanza e allattamento.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di agenti antitumorali. Prima di iniziare la terapia sideve effettuare una conta ematica completa, inclusa una conta differe nziale dei globuli bianchi. Monitorare ogni 2-4 settimane la conta ematica completa, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi, fino alla stabilizzazione delle dosi, e in seguito come clinicamente indicato. Dose iniziale: 15 mg due volte al giorno per i pazienti con una conta piastrinica tra 100.000/mm^3 e 200.000/mm^3 e di 20 mg due volteal giorno per i pazienti con una conta piastrinica >200.000/mm^3. Le informazioni per raccomandare una dose iniziale per i pazienti con conte piastriniche tra 50.000/mm^3 e <100.000/mm^3 sono limitate. La dosemassima iniziale raccomandata in questi pazienti e' di 5 mg due volte al giorno e deve essere incrementata con cautela. Modifiche della dos e: le dosi possono essere titolate sulla base della sicurezza e dell'efficacia. Il trattamento deve essere interrotto per conte piastrinicheinferiori a 50.000/mm^3 o conte assolute di neutrofili inferiori a 50 0/mm^3. Dopo il recupero delle conte piastriniche e dei neutrofili sopra questi livelli, la somministrazione puo' essere ripresa con dosi di5 mg due volte al giorno, gradualmente aumentate sulla base di un acc urato monitoraggio della conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi. Devono essere considerate riduzioni didose se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm^3, con l'obiettivo di evitare interruzioni di dose per trombocitopenia. Le dosi possono essere aumentate di un massimo di 5 mg due volte al giorno se l'efficacia e' considerata insufficiente e le conte piastriniche e dei neutrofili sono adeguate. La dose iniziale non deve essere aumentata nelle prime quattro settimane di trattamento e in seguito non piu' frequentemente di intervalli di 2 settimane. La dose massima e' di 25 mg due volte al giorno. Aggiustamento della dose in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo: quando il farmaco viene somministrato con forti inibitori del CYP3A4 o inibitori degli enzimi siaCYP2C9 che CYP3A4 (es. fluconazolo), la dose unitaria del medicinale deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrarsi due volte al giorno. Si raccomanda un monitoraggio piu' frequente (es. due volte la settimana) dei parametri ematologici e dei segni e sintomi clinici delle reazioni avverse al farmaco correlate al farmaco durante la somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 o inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4. Compromissione renale: nei pazienti con lieve o moderata compromissione renale non e' necessario uno specifico aggiustamento della dose. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la dose iniziale raccomandata,basata sulla conta piastrinica, deve essere ridotta di circa il 50% d a somministrarsi due volte al giorno. Durante il trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia. I dati per determinare le migliori opzioni di dose per i pazienti in emodialisi con malattia renale in fase terminale (end-stage renal disease, ESRD) sono limitati. Simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche basate sui dati disponibili in questa popolazione suggeriscono che la dose iniziale per i pazienti in emodialisi con ESRDe' una dose singola di 15-20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore, da somministrarsi dopo la dialisi e solo il giorno dell'emodialisi. Per i pazienti con una conta piastrinica tra 100.000/mm^3 e 200.000/mm^3 la dose singola raccomandata e' di 15 mg. Per i pazienti con una conta piastrinica >200.000/mm^3 la dose raccomandata e' una dose singola di 20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore. Dosi successive (singola somministrazione o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi. Queste raccomandazioni sulla dose sono basate su simulazioni e ogni modifica della dose nei pazienti con ESRD deve essere seguita da un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia nei singoli pazienti. Non sono disponibili dati sulla dose da utilizzare in pazienti che sono sottoposti a dialisi peritonealeo a emofiltrazione veno-venosa continua. Compromissione epatica: nei pazienti con qualsiasi tipo di compromissione epatica la dose inizialeraccomandata basata sulla conta piastrinica deve essere ridotta di ci rca il 50% da somministrarsi due volte al giorno. Le dosi successive devono essere aggiustate sulla base di un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia. Nei pazienti con compromissione epatica diagnosticata durante il trattamento si devono monitorare le conte ematiche complete, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi, almeno ogni una-due settimane per le prime 6 settimane dopo l'inizio della terapia e poi come clinicamente indicato una volta che la funzione epatica e le conte ematiche si sono stabilizzate. La dose essere titolataper ridurre il rischio di citopenia. Persone anziane (>=65 anni): non sono raccomandati ulteriori aggiustamenti di dose. Popolazione pediat rica: la sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini fino a 18 anni di eta' non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Interruzione del trattamento: il trattamento puo' essere continuato fino a quando il rapporto beneficio-rischio rimane positivo. Tuttavia, iltrattamento deve essere interrotto dopo 6 mesi se dall'inizio della t erapia non c'e' stata riduzione delle dimensioni della milza o miglioramento nei sintomi. Per i pazienti che hanno dimostrato un certo gradodi miglioramento clinico, si raccomanda che la terapia con ruxolitini b venga interrotta se presentano un aumento del 40% della lunghezza della milza rispetto alla dimensione al basale (all'incirca equivalente ad un aumento del 25% del volume della milza) e non mostrano piu' un miglioramento tangibile dei sintomi correlati alla malattia. Modo di somministrazione: il prodotto deve essere assunto per via orale, con o senza cibo. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere unadose aggiuntiva, ma deve assumere la consueta dose successiva prescri tta.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

Avvertenze

Mielosoppressione: il trattamento con il medicinale puo' causare reazioni avverse al farmaco di tipo ematologico, incluse trombocitopenia, anemia e neutropenia. Prima di iniziare la terapia si deve effettuare una conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globulibianchi. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm^3 o conta assoluta di neutrofili in feriore a 500/mm^3. E' stato osservato che i pazienti con basse conte piastriniche (<200.000/mm^3) all'inizio della terapia sono piu' predisposti a sviluppare trombocitopenia durante il trattamento. La trombocitopenia e' generalmente reversibile e di solito viene gestita riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il farmaco. Tuttavia, possono essere necessarie trasfusioni di piastrine come clinicalmente indicato. I pazienti che sviluppano anemia possono richiedere trasfusioni di sangue. Possono essere prese in considerazione anche modifiche della dose per i pazienti che sviluppano anemia. I pazienti con un livello di emoglobina al di sotto di 10,0 g/dl all'inizio del trattamento presentano un rischio piu' elevato di manifestare durante il trattamento un livello di emoglobina al di sotto di 8,0 g/dl rispetto ai pazienti con un livello di emoglobina piu' elevato al basale (79,3% verso 30,1%). Per i pazienti con emoglobina al basale al di sotto di 10,0 g/dl si raccomanda un monitoraggio piu' frequente dei parametri ematologici e deisegni e sintomi clinici delle reazioni avverse al farmaco correlate a l farmaco. La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <500) e' stata generalmente reversibile ed e' stata gestita mediante sospensione temporanea del prodotto. La conta ematica completa deve essere monitorata come clinicalmente indicato e la dose aggiustata come richiesto. Infezioni: i pazienti devono essere valutati per il rischio di svilupparegravi infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche e virali. Nei p azienti con mielofibrosi trattati con il medicinale e' stata riportatatubercolosi. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono esse re valutati per tubercolosi attiva o inattiva ("latente"), secondo le raccomandazioni locali. Questo puo' includere la storia medica, il possibile precedente contatto con la tubercolosi, e/o lo screening adeguato come radiografia dei polmoni, test della tubercolina e/o saggio di rilascio di interferone-gamma, come applicabili. Si ricorda ai medici il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, soprattutto in pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi. La terapia con il farmaco non deve essere iniziata fintanto chegravi infezioni attive si siano risolte. I medici devono osservare at tentamente i pazienti in trattamento con il medicinale per segni e sintomi di infezioni e intraprendere prontamente un trattamento appropriato. Herpes zoster: istruire i pazienti riguardo ai segni e ai sintomi precoci di herpes zoster, raccomandando di iniziare il trattamento il piu' presto possibile. Leucoencefalopatia multifocale progressiva: neltrattamento della mielofibrosi con il farmaco e' stata riportata leuc oencefalopatia multifocale progressiva (PML). Prestare particolare attenzione ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare(ad esempio, sintomi o segni di tipo cognitivo, neurologico o psichia trico). I pazienti devono essere monitorati per uno qualsiasi di questi nuovi sintomi o segni o per un loro peggioramento, e se questi sintomi/segni si verificano, devono essere considerati il ricorso a un neurologo e appropriate misure diagnostiche per la PML. In caso di sospetta PML, ulteriori somministrazioni devono essere sospese fintanto che la PML sia stata esclusa. Compromissione renale: nei pazienti con gravecompromissione renale la dose iniziale deve essere ridotta. La dose i niziale per i pazienti in emodialisi con malattia renale in fase terminale deve essere basata sulla conta piastrinica. Dosi successive (singola somministrazione o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi. Modifiche aggiuntive della dose devono essere fatte con un attento monitoraggio della sicurezza e dell'efficacia. Compromissione epatica: nei pazienti con compromissione epatica la dose inizialedeve essere ridotta di circa il 50%. Ulteriori modifiche della dose d evono essere basate sulla sicurezza e sull'efficacia del medicinale. Interazioni: Se il farmaco viene somministrato in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es. fluconazolo), la dose unitaria del medicinale deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno. L'uso concomitante di terapie citoriduttive o fattori di crescita ematopoietici con il farmaco non e' stato studiato. La sicurezza e l'efficacia di queste somministrazioni concomitanti non sono note. Effetti dell'interruzione del trattamento: a seguito dell'interruzione o sospensione del farmaco, i sintomi della mielofibrosi possono ripresentarsi nel corso di circa una settimana. Ci sono stati casi di pazienti che hanno sospeso il prodotto che hanno sofferto eventi piu' gravi, specialmente in presenza di una malattia intercorrente acuta. Non e' stato stabilito se labrusca sospensione del medicinale abbia contribuito a questi eventi. A meno che non sia necessaria una brusca sospensione, si puo' considerare una graduale riduzione della dose, sebbene l'utilita' della riduzione non sia dimostrata. Il prodotto contiene lattosio.

Interazioni

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Ruxolitinib viene eliminato attraverso metabolismo catalizzato dal CYP3A4 e dalCYP2C9. Percio', i medicinali che inibiscono questi enzimi possono da re origine ad una aumentata esposizione a ruxolitinib. >>Interazioni con conseguente riduzione della dose di ruxolitinib. Inibitori del CYP3A4. Forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo): in soggetti sani la somministrazione concomitante del medicinale (dose singola di 10 mg) con un forte inibitore del CYP3A4, ketoconazolo, ha determinato C max eAUC di ruxolitinib superiori rispettivamente del 33% e del 91% rispet to a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo. La somministrazione concomitante con ketoconazolo ha prolungato l'emivita da 3,7 a 6,0 ore. Quando si somministra il farmaco con potenti inibitori del CYP3A4, la dose unitaria deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno. I pazienti devono essere attentamente monitorati (es. due volte la settimana) per citopenia e la dose titolata sulla base della sicurezza e dell'efficacia. Inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4: sulla base di dati di modelling in silico, una riduzione della dose del 50% deve essere considerata quando si usano medicinali che sono inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es. fluconazolo). Induttori enzimatici Induttori del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina),erba di San Giovannni (Hypericum perforatum)): i pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose titolata sulla base della sicurezza e dell'efficacia. In soggetti sani trattati con ruxolitinib (dose singola di 50 mg) dopo il potente induttore del CYP3A4 rifampicina (dose di 600 mg/die per 10 giorni), l'AUC di ruxolitinib e' risultata piu' bassa del 70% rispetto a quella ottenuta dopo la somministrazione del farmaco da solo. L'esposizione dei metaboliti attivi di ruxolitinib e' risultata invariata. Complessivamente, l'attivita' farmacodinamica di ruxolitinib e' risultata simile, suggerendo che l'induzione del CYP3A4 ha determinato un effetto farmacodinamico minimo. Tuttavia, questo puo' essere correlato all'alta dose di ruxolitinib che ha determinato effetti farmacodinamici vicini alla Emax. E' possibile che nel singolo paziente, un aumento della dose diruxolitinib sia necessario quando si inizia il trattamento con un forte induttore enzimatico. >>Altre interazioni da tenere in considerazione che influiscono su ruxolitinib. Inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, ciprofloxacina, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina): in soggetti sani la somministrazione concomitante di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con eritromicina 500 mg due volte al giorno per quattro giorni ha determinato C max e AUCdi ruxolitinib superiori rispettivamente del 8% e del 27% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo. Non e'richiesto un aggiustamento della dose quando ruxolitinib viene sommin istrato in concomitanza con inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina). Tuttavia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per citopenia quando iniziano una terapia con un moderato inibitore del CYP3A4. >>Effetti di ruxolitinib su altri medicinali. Contraccetivi orali: non e' stato eseguito un studio di interazione con contraccetivi orali. Sostanze metabolizzate dal CYP3A4: non si puo' escludere che ruxolitinib inibisca il CYP3A4 nell'intestino. Un aumento dell'esposizione sistemica puo' essere ottenuto per sostanze che sono metabolizzate dal CYP3A4, e in particolare per quelle che subiscono un estensivo metabolismo intestinale. Si consiglia il monitoraggio della sicurezza di sostanze metabolizzate dal CYP3A4, somministrate per via orale in combinazione con ruxolitinib. L'interazione e' probabilmente minimizzata se il periodo di tempo tra le somministrazioni concomitanti viene mantenuto il piu' lungo possibile. Sostanze trasportate dalla glicoproteina-P o da altri trasportatori Ruxolitinib puo' inibire la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e la proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) nell'intestino. Questo puo' determinare un aumento dell'esposizione sistemica dei substrati di questi trasportatori, ad esempio dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina e potenzialmente digossina. Si consiglia il monitoraggio terapeutico del farmaco (therapeutic drug monitoring, TDM) o il monitoraggio clinico della sostanza interessata. E' possibile che l'inibizione potenziale della P-gp e della BCRP nell'intestino possa essere minimizzata se il periodo di tempo tra le somministrazioni viene mantenuto ampio il piu' a lungo possibile. Fattori di crescita ematopoietica: l'uso concomitante di fattori di crescita ematopoietica e farmaco non e' stato studiato. Non e' noto se l'inibizione della Janus Associated Kinase (JAK) da parte del medicinale riduca l'efficacia dei fattori di crescita ematopoietica o se i fattori di crescita ematopoietica influenzino l'efficacia del prodotto. Terapie citoriduttive: l'uso concomitante di terapie citoriduttive e il farmaco non e' stato studiato. La sicurezza e l'efficacia di questa somministrazione concomitantenon sono note.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco piu' frequentemente segnalate sono state trombocitopenia e anemia. Le reazioni avverse al farmaco di tipo ematologico (ogni grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) comprendevano anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (15,6%). Anemia, trombocitopenia e neutropenia sono effetti correlati alla dose. Le tre reazioni avverse al farmaco di tipo non ematologico piu' frequenti sono state lividi (21,3%), capogiri (15,0%) e mal di testa (13,9%). Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche piu' frequenti sono state aumento dell'alanina aminotransferasi (26,9%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (19,3%) e ipercolesterolemia(16,6%). Nel programma degli studi clinici la gravita' delle reazioni avverse al farmaco e' stata valutata sulla base dei CTCAE, che defini scono grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = grave e grado 4 =potenzialmente fatale. Le reazioni avverse al farmaco dagli studi cli nici sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All'interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Inoltre, per ogni reazione avversa al farmaco la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Infezioni e infestazioni.Molto comune: infezioni del tratto urinario; comune: herpes zoster; n on comune: tubercolosie. Patologie del sistema emolinfopoietico. Moltocomune: anemia, trombocitopenia, neutropenia, sanguinamento (ogni san guinamento, compreso sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi e altri sanguinamenti), lividi, altri sanguinamenti (incluse epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria); comune: sanguinamento intracranico, sanguinamento gastrointestinale. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: aumento di peso, ipercolesterolemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, mal di testa. Patologie gastrointestinali. comune: flatulenza. Patologie epatobiliari. Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata. Alla sospensione, i pazienti possono accusare un ritorno dei sintomi della mielofibrosi come stanchezzolore alle ossa, febbre, prurito, sudorazione notturna, splenomegalia sintomatica e perdita di peso. Negli studi clinici il punteggio totale dei sintomi della mielofibrosi e' ritornato gradualmente al valore basale entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento. La segnalazione delle reazioniavverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicina le e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati relativi all'uso del farmaco in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato che ruxolitinib e' embriotossico e fetotossico. Non e' stata osservata teratogenicita' in ratti o conigli. Tuttavia, rispetto alla dose clinica piu' alta, i margini di esposizione sono stati bassi e i risultati sono quindi di limitata rilevanza per gli esseri umani. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. A scopo precauzionale, l'uso del medicinale e' controindicato durante la gravidanza. Le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il farmaco. In caso di gravidanza durante il trattamento con il medicinale, si deve eseguire una valutazione del rischio/beneficio su base individuale con una accurata informazione per quanto riguarda i potenziali rischi per ilfeto. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento e quind i l'allattamento deve essere sospeso quando si inizia il trattamento. Non e' noto se ruxolitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per il lattante non puo' essere escluso. I datifarmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l 'escrezione di ruxolitinib e dei suoi metaboliti nel latte. Non vi sono dati sugli effetti di ruxolitinib sulla fertilita' nell'uomo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilita'.