Dettagli:

Nome:Irbesartan Id Doc - 28cpr 300+12
Codice Ministeriale:040799064
Principio attivo:Irbesartan/Idroclorotiazide
Codice ATC:C09DA04
Fascia:A
Prezzo:7.79
Rimborso:7.79
Doping:Proibito in e fuori gara
Glutine:Senza glutine
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Doc Generici Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco generico
Forma:Compresse
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:36 mesi

Denominazione

IRBESARTAN E IDROCLOROTIAZIDE DOC GENERICI

Formulazioni

Irbesartan Id Doc - 28cpr 150+12
Irbesartan Id Doc - 28cpr 300+12
Irbesartan Id Doc - 28cpr 300+25

Categoria farmacoterapeutica

Antagonisti dell'angiotensina II, associazioni.

Principi attivi

Irbesartan/idroclorotiazide.

Eccipienti

Povidone K29-32; magnesio stearato (E572); cellulosa, microcristallina(E460); lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica (E468); silice, co lloidale anidra; olio di ricino idrogenato; amido di mais.

Indicazioni

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale. La terapia di associazione a dosaggio fisso e' indicata nei pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan o dall'idroclorotiazide da soli.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' verso i principi attivi, ad uno qualsiasi degli eccipienti o verso altre sostanze derivate della sulfonamide (l'idroclorotiazide e' un derivato della sulfonamide); secondo e terzo trimestre di gravidanza; insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min); ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia; insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.

Posologia

Il medicinale puo' essere preso una volta al giorno, indipendentementedall'assunzione di cibo. Un progressivo aggiustamento del dosaggio co n i singoli componenti (es. irbesartan e idroclorotiazide) puo' essereraccomandato. Se clinicamente appropriato puo' essere preso in consid erazione un passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa: 150 mg/12.5 mg puo' essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'idroclorotiazide odall'irbesartan 150 mg, da soli; 300 mg/12.5 mg puo' essere somminist rato nei pazienti non adeguatamente controllati dall'irbesartan 300 mgo da 150 mg/12.5 mg; 300 mg/25 mg puo' essere somministrato nei pazie nti non adeguatamente controllati da 300 mg/12.5 mg. Dosaggi maggiori di 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono raccomandati. Quando necessario il farmaco puo' essere somministrato con altri medicinali antipertensivi. Insufficienza renale: perla presenza di idroclorotiazide nel medicinale non e' raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). In questi pazienti i diuretici dell'ansa sono preferibili ai tiazidici. Non sono necessari aggiustamenti posologici in quei paz ienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia >= 30 ml/min. Insufficienza epatica: il farmaco non e' indicato nei soggetti con una insufficienza epatica grave. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con disfunzione epatica. Non e' necessarioalcun aggiustamento del dosaggio del medicinale nei pazienti con liev e o moderata disfunzione epatica. Pazienti anziani: non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Pazienti pediatrici: a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia, l'uso del prodotto non e' raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

>>Ipotensione. Pazienti ipovolemici: in pazienti ipertesi senza altri fattori di rischio per l'ipotensione il farmaco e' stato raramente associato ad ipotensione sintomatica. Questa puo' manifestarsi nei pazienti ipovolemici o con iposodiemia a causa di una intensa terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito. In tali casi correggere la condizione di base prima di iniziare la terapia. >>Stenosi dell'arteria renale. Ipertensione renovascolare: esiste un incremento del rischio diipotensione grave e di insufficienza renale in soggetti portatori di stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con mono- rene funzionante, e trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II. Sebbene cio' non sia documentato nella terapia con il farmaco,un effetto simile e' prevedibile. Insufficienza renale e trapianto re nale: quando il medicinale viene usato in pazienti con disfunzione renale e' raccomandato un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono dati clinici relativi allasomministrazione del farmaco a pazienti con trapianto renale recente. Non usare il medicinale in pazienti con insufficienza renale grave (c learance della creatinina < 30 ml/min). In pazienti con disfunzione renale si puo' riscontrare iperazotemia indotta dai tiazidici. Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con disfunzione renale la cui clearance della creatinina sia >= 30 ml/min. Tuttavia nei pazienti con insufficienza renale lieve-moderata (clearance della creatinina >= 30 ml/min, ma < 60 ml/min) somministrare l'associazione a dosaggio fisso con cautela. Insufficienza epatica: una speciale attenzionee' richiesta quando i tiazidici vengono somministrati ai pazienti con insufficienza epatica o malattie epatiche progressive, dato che lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono determinare coma epatico. Non ci sono esperienze cliniche con il farmaco nei pazienti con insufficienza epatica. Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: e' richiesta una speciale attenzione nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario: i pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina- angiotensina. Quindi, l'uso del medicinale non e' raccomandato. Effetti metabolici ed endocrini: l'uso dei tiazidici puo' interferire con la tolleranza al glucosio. In pazienti diabetici puo' rendersi necessario un adattamento delle dosi di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali.Durante la terapia con i tiazidici un diabete mellito latente puo' re ndersi manifesto. Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridisono stati associati con l'uso dei diuretici tiazidici; comunque, all a dose di 12.5 mg presente nel medicinale, nessun effetto o effetti minimi sono stati segnalati. In alcuni pazienti in terapia con i tiazidici si possono verificare casi di iperuricemia o crisi di gotta. Squilibrio elettrolitico: e' raccomandato un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici. I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idro-elettrolitico. Sebbene si possa verificare ipopotassiemia nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici, questa puo' essere ridotta dalla terapia concomitante con irbesartan. Il rischio di ipopotassiemia e' massimo nei pazienticon cirrosi epatica, in pazienti sottoposti ad intensa diuresi, in pa zienti che ricevano un insufficiente apporto orale di elettroliti e inpazienti in concomitante terapia con corticosteroidi o ACTH. Di contr o, per la presenza di irbesartan nel farmaco, puo' manifestarsi iperpotassiemia, specialmente in presenza di disfunzione renale e/o scompenso cardiaco, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato controllo delpotassio sierico nei pazienti a rischio. Somministrare con cautela i diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti salini contenenti potassio in concomitanza con il medicinale. Non vi e' evidenza che irbesartan riduca o prevenga l'iposodiemia indotta da diuretici. L'ipocloremia che si puo' verificare e' generalmente di lieve entita' e non richiede alcun trattamento. I tiazidici possonoridurre l'eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aument o intermittente e lieve nei livelli di calcio sierico in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia puo' rivelare un iperparatiroidismo non manifesto. Interrompere la terapia con i tiazidici prima di effettuare esami della funzione paratiroidea. E' stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, causando ipomagnesemia. Litio: la combinazione di litio e il farmaco non e' raccomandata. In pazienti in cui il tono vasale e la funzionalita' renale dipendono prevalentemente dall'attivita' del sistema renina- angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II, che interessano tale sistema, e' stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, puo' determinare infarto miocardico o ictus. Reazioni diipersensibilita' all'idroclorotiazide si possono manifestare in pazie nti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono piu' probabili. Con l'uso dei diuretici tiazidici e' stata descritta insorgenza e/o peggioramento del lupus eritematoso sistemico. Con l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilizzazione. Se durante il trattamento si verifica una reazione da fotosensibilizzazione, interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o a quelli UVA artificiali. Non iniziare la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) durante la gravidanza. Per le pazienti chestanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti an tipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. Il farmaco contiene lattosio.

Interazioni

Altri antipertensivi: l'effetto antipertensivo del medicinale puo' aumentare con l'uso concomitante di altri antipertensivi. Irbesartan ed idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan/25 mg di idroclorotiazide) sono stati somministrati con sicurezza con altri antipertensivi, compresi calcio-antagonisti e beta-bloccanti adrenergici. Un trattamento precedente con alte dosi di diuretici puo' determinare ipovolemia e, se questa non viene corretta prima, puo' comportare il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con irbesartan con o senza diuretici tiazidici. Litio: e' stato riscontrato un aumento reversibiledelle concentrazioni sieriche e della tossicita' del litio quando que sto sia somministrato in concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Simili effetti sono stati finora riportatimolto raramente con irbesartan. Inoltre, la clearance renale del liti o e' ridotta dai tiazidici con aumento del rischio di tossicita' da litio con il farmaco. Percio', la combinazione di litio e il farmaco none' raccomandata. In caso di reale necessita' della combinazione si ra ccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Medicinali che influenzano i livelli di potassio: la deplezione di potassio determinata da idroclorotiazide e' attenuata dall'effetto di risparmio del potassio indotto da irbesartan. Tuttavia, questo effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico sarebbe potenziato da altri medicinali che inducono una perdita di potassio e ipopotassiemia (altri potassiuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica). Di contro, in base all'esperienza con altri medicinali che riduconol'attivita' del sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei d iuretici risparmiatori di potassio, dei supplementi di potassio, dei sostituti salini che contengono potassio o di altri medicinali in gradodi aumentare i livelli sierici di potassio (es. eparina sodica) puo' causare incrementi della potassiemia. Si raccomanda un controllo adeguato del potassio sierico nei pazienti a rischio. Medicinali influenzati da alterazioni della potassiemia: quando il medicinale e' somministrato in associazione con altri medicinali potenzialmente pericolosi in caso di alterazioni del potassio sierico (es. glicosidi digitalici, antiaritmici), si raccomanda un monitoraggio periodico della potassiemia. Medicinali antinfiammatori non-steroidei: quando gli antagonisti dell'angiotensina-II sono somministrati contemporaneamente a farmaci antinfiammatori non steroidei (cioe' inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi), si puo' verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'uso simultaneo di antagonisti dell'angiotensina-II e di farmaci antinfiammatori non steroidei puo' portare ad un maggiore rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta, e ad un aumento del potassio sierico particolarmente in pazienti con preesistente modesta funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazientidevono essere adeguatamente idratati e dopo l'inizio della terapia co mbinata si deve considerare il monitoraggio della funzione renale, da effettuare periodicamente in seguito. Ulteriori informazioni sulle interazioni di irbesartan: negli studi clinici, la farmacocinetica dell'irbesartan non e' stata influenzata dall'idroclorotiazide. Irbesartan e' principalmente metabolizzato da CYP2C9 e per una quota minore attraverso la glucuronizzazione. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin, un medicinale metabolizzato del CYP2C9. Gli effetti degli induttori CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati. La farmacocinetica della digossina non e' stata alterata dalla somministrazione concomitante di irbesartan. >>Ulteriori informazioni sulle interazioni di idroclorotiazide. Quando somministrati in concomitanza, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici. Alcool: sipuo' verificare il potenziamento dell'ipotensione ortostatica; medici nali antidiabetici (antidiabetici orali e insulina): puo' essere richiesto un aggiustamento posologico dell'antidiabetico; colestiramina e colestipolo: l'assorbimento di idroclorotiazide e' alterato in presenzadelle resine a scambio anionico; il farmaco deve essere preso un'ora prima o quattro ore dopo questi medicinali; corticosteroidi, ACTH: puo' essere aumentata la deplezione degli elettroliti, in particolare delpotassio; glicosidi digitalici: l'ipopotassiemia e l'ipomagnesiemia i ndotta dai tiazidici favoriscono la comparsa di aritmie cardiache da digitale; farmaci antinfiammatori non steroidei: in alcuni pazienti la somministrazione di un farmaco antinfiammatorio non steroideo puo' ridurre gli effetti diuretici, sodiuretici e antipertensivi dei diureticitiazidici; amine pressorie (es. noradrenalina): l'effetto delle amine pressorie puo' essere diminuito, ma non tanto da precluderne l'uso; m iorilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (es. tubocurarina): l'effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti puo'essere potenziato dall'idroclorotiazide; medicinali antigottosi: potr a' essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antigottosi visto che l'idroclorotiazide puo' aumentare i livelli sierici diacido urico. Un aumento nel dosaggio di probenecid o sulfinpirazone p uo' essere necessario. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici puo' aumentare l'incidenza di reazioni di ipersensibilita' all'allopurinolo; sali di calcio: i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se e'necessario somministrare supplementi di calcio o medicinali risparmia tori di calcio (es. terapia con vitamina D), la calcemia deve essere controllata ed il dosaggio di calcio modificato di conseguenza; altre interazioni: i tiazidici possono aumentare l'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido. I farmaci anticolinergici (es. atropina, beperiden), possono aumentare la biodisponibilita' dei diuretici di tipo tiazidico attraverso una diminuzione della motilita' gastrointestinale e della velocita' di svuotamento gastrico. I tiazidici possonoaumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina. I tiazidi ci possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici (es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare il loro effetto mielodepressivo.

Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse descritte di seguito e' definita attraverso la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10); comune (da >= 1/100 a < 1/10); non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). >>Reazioni avverse da Studi clinici controllati verso placebo e Segnalazioni spontanee. Esami diagnostici. Comune: iperazotemia, aumento della creatinina e della creatinchinasi; non comune: diminuzione dei livelli sierici di potassio e di sodio. Patologie cardiache. Non comune: sincope, ipotensione, tachicardia, edema. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro; non comune: capogiro ortostatico; non nota: cefalea. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota: tinnito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea/vomito; non comune: diarrea; non nota: dispepsia, disgeusia. Patologie renali e urinarie. Comune: disturbi della minzione; non nota: alterazione della funzione renale, inclusi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: gonfiore delle estremita'; non nota: artralgia, mialgia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: iperpotassiemia. Patologie vascolari. Non comune: flushing. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento. Disturbi del sistema immunitario.Non nota: casi di reazioni d'ipersensibilita' come angioedema, rash, orticaria. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, disfunzione epatica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzioni sessuali, cambiamenti nella libido. Informazioni aggiuntive sui singoli componenti: in aggiunta alle reazioni avverse descritte sopra per la combinazione, altre reazioni avverse riportate precedentemente con uno dei componenti possono essere potenziali reazioni avverse con il prodotto. >>Reazioni avverse riportate con l'uso di irbesartan in monoterapia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: dolore toracico. >>Reazioni avverse (indipendentemente dalla relazione col medicinale) riportate con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia (Frequenza non nota). Esami diagnostici: disturbi dell'equilibrio elettrolitico (inclusa ipopotassiemia e iposodiemia), iperuricemia, glicosuria, iperglicemia, aumento del colesterolo e dei trigliceridi. Patologie cardiache: aritmie cardiache. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia aplastica, mielodepressione, neutropenia/agranulocitosi, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia. Patologie del sistema nervoso: capogiro, parestesie, sensazione di testa leggera, agitazione. Patologie dell'occhio: visione offuscata transitoria, xantopsia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: difficolta' respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare). Patologie gastrointestinali: pancreatite, anoressia, diarrea, costipazione, irritazione gastrica, scialoadenite, perdita dell'appetito. Patologie renali e urinarie: nefrite interstiziale, disfunzione renale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica, angioite necrotizzante (vasculiti, vasculiti cutanee), reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo, reazioni di fotosensibilita',rash, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessu to connettivo: debolezza, spasmi muscolari. Patologie vascolari: ipotensione posturale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sededi somministrazione: febbre. Patologie epatobiliari: ittero (ittero c olestatico intraepatico). Disturbi psichiatrici: depressione, disturbidel sonno. Gli eventi avversi dose dipendenti dell'idroclorotiazide ( soprattutto disordini elettrolitici) possono aumentare con l'incremento graduale del suo dosaggio.

Gravidanza e allattamento

L'uso degli Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA) none' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso degli AIIRA e' controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di g ravidanza. L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio puo' esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che nella donnal'esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induc e tossicita' fetale e tossicita' neonatale. Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l'ipotensione. C'e' limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d'azione l'uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza puo' compromettere la perfusione feto placentare e puo' causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA): poiche' non sono disponibili dati riguardanti l'uso del farmaco durante l'allattamento, esso non e' raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allatta allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantita'. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che puo' inibire laproduzione di latte. L'uso del medicinale durante l'allattamento al s eno non e' raccomandato. Se il farmaco viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli piu' bassi possibili.