Dettagli:

Nome:Imbruvica - Fl 120cps 140mg
Codice Ministeriale:043693023
Principio attivo:Ibrutinib
Codice ATC:L01XE27
Fascia:H
Prezzo:13348.76
Produttore:Janssen Cilag Spa
SSN:Medicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
Ricetta:RNRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco ospedaliero esitabile in farmacia
Forma:Capsule rigide
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:24 mesi

Denominazione

IMBRUVICA 140 MG CAPSULE RIGIDE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

Formulazioni

Imbruvica - Fl 90cps 140mg
Imbruvica - Fl 120cps 140mg

Categoria farmacoterapeutica

Antineoplastici.

Principi attivi

Ibrutinib.

Eccipienti

Contenuto della capsula: croscarmellosa sodica; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; sodio laurilsolfato. Capsula: gelatina; titanio biossido (E171). Inchiostro di stampa: shellac; ossido di ferro nero (E172); glicole propilenico.

Indicazioni

Trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivatoo refrattario; trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitic a cronica (CLL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o inprima linea in presenza della delezione del 17p o la mutazione TP53 p er i quali una chemio-immunoterapia non e' appropriata; trattamento dipazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) che hanno r icevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazientiper i quali una chemio-immunoterapia non e' appropriata.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; l'uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni e' controindicato nei pazienti in trattamento con il medicinale.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisionedi un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali. Linfoma man tellare: la dose raccomandata per il trattamento del MCL e' di 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno. Leucemia linfocitica cronica e macroglobulinemia di Waldenstrom (WM): la dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM e' di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non piu' tollerato dal paziente. Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l'esposizione di ibrutinib. La dose deve essere diminuita a 140 mg una volta al giorno (una capsula) quando usato in concomitanza con inibitori moderati di CYP3A4. La dose deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in concomitanza con inibitori potenti di CYP3A4. La terapia con il medicinale deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicita' non ematologica di grado >= 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicita' ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicita' sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con il farmaco puo' essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicita' si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di una capsula (140 mg). Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, puo' essere considerata se necessario. Se le tossicita' persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del farmaco. Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto. Prima comparsa della tossicita': MCL modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 560 mg al giorno; CLL/WM modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 420 mg al giorno. Seconda comparsa della tossicita': MCL modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 420 mg al giorno; CLL/WM modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 280 mg al giorno. Terza comparsa della tossicita': MCL modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 280 mg al giorno; CLL/WM modifiche della dose dopo risoluzione riprendere con 140 mg al giorno. Quarta comparsa della tossicita': MCL modifiche della dose dopo risoluzione interrompere il farmaco; CLL/WM modifiche della dose dopo risoluzione interrompere il farmaco. Dosi dimenticate: se una dose non viene assunta all'orario programmato, puo' essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose dimenticata. Anziani: non e' necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (eta' >= 65 anni). Compromissione renale: non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienticon compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con il medicinale. Non e' necessario alcun aggiustamentodella dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min). Deve essere mantenuta l'idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed e' necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni ditossicita'. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale se vera o in pazienti in dialisi. Compromissione epatica: ibrutinib e' metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell'esposizione di ibrutinib. Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la dose raccomandata e' di 280 mg al giorno (due capsule). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata e' di140 mg al giorno (una capsula). Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicita' del farmaco e seguire le raccomandazioni per la modificazione della dose secondo necessita'. La somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non e' raccomandata. Severa cardiopatia: i pazienticon una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli stud i clinici con il medicinale. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia del prodotto nei bambini di eta' da 0 ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili. Modo di somministrazione: il farmaco deve essere somministrato per via orale una volta al giornocon un bicchiere di acqua, ogni giorno all'incirca alla stessa ora. L e capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate. Il medicinale non deve essere assuntocon succo di pompelmo o arance amare.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

Eventi di sanguinamento: sono stati riportati eventi emorragici in pazienti trattati con il farmaco, sia con trombocitopenia che senza. Questi includono eventi emorragici minori come contusione, epistassi, petecchie ed eventi emorragici maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria. I pazienti con necessita' di warfarin o altri antagonisti della vitamina K sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi con il medicinaledi fase 2 e 3. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devo no essere somministrati in concomitanza al farmaco. Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. L'uso del medicinale in pazienti che necessitano di altri anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica puo' aumentare il rischio di sanguinamento e bisogna prestare particolare attenzione se e' usata una terapia con anticoagulanti. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati. Il farmaco deve essere sospeso almeno 3-7 giorni pre e post-chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Leucostasi: sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con il farmaco. Un grande numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) puo' conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea delfarmaco. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministr are misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato. Infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) sono state osservate in pazienti trattati con il medicinale. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati per rilevare febbre, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un'appropriata terapia antinfettiva. Citopenie di grado 3 o 4 comparse conil trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono state rip ortate in pazienti trattati con il medicinale. Controllare l' emocromocompleto mensilmente. Fibrillazione atriale e flutter atriale sono st ati riportati in pazienti trattati con il medicinale, soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, infezioni acute, e storia di pregressa fibrillazione atriale. Eseguire periodicamente un monitoraggio clinico di tutti i pazienti per rilevare la fibrillazione atriale. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia o nuova comparsa di dispnea devono essere valutati clinicamente e se indicato eseguire un elettrocardiogramma (ECG). Nei pazienti con pre-esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative al farmaco. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con il medicinale deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sonodisponibili alternative al farmaco, deve essere considerato un tratta mento strettamente controllato con gli anticoagulanti. Sindrome da lisi tumorale: durante la terapia sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell'inizio del trattamento. E' necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Effetti sull'intervallo QT In uno studio di fase 2, i tracciati ECG hanno mostrato che il medicinale produce un lieve decremento dell'intervallo QTcF (media 7,5 ms). Sebbene il meccanismo sottostante e la rilevanza per la sicurezza di questo dato non siano noti, il medico deve, sulla base del suo giudizio clinico, valutare se prescrivere ibrutinib a pazienti a rischio di ulteriore riduzione della durata del QTc (ad es. sindrome congenita del QT corto o pazienti con storia familiare di questa sindrome). Interazioni con altri farmaci: la co-somministrazione di inibitoripotenti o moderati di CYP3A4 con il medicinale puo' portare ad un aum ento dell'esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicita'. Al contrario, la co-somministrazione di induttori di CYP3A4 puo' portare ad una ridotta esposizione al farmaco e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale con inibitori/induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co-somministrazione deveessere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentame nte per rilevare segni di tossicita' di medicinale. Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia del prodotto. Le donne in eta' fertile devono utilizzare un metodo di contraccezionealtamente efficace durante la terapia con il farmaco.

Interazioni

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib: l'uso concomitante del farmaco e medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo potente o moderato puo' aumentare l'esposizione diibrutinib e deve essere evitato. Inibitori potenti di CYP3A4: la somm inistrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l'esposizione (C max eAUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni cond otte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, puo' aumentare l'AUC di ibrutinib di 14 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone e cobicistat) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) o il trattamento sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicita' e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose. Inibitori moderati di CYP3A4: simulazioni condottea digiuno suggeriscono che gli inibitori moderati di CYP3A4, diltiaze m, eritromicina e voriconazolo, possono aumentare l'AUC di ibrutinib di 5-9 volte. Gli inibitori moderati (ad es. voriconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone) devono essere evitati. Se deve essere somministrato un moderato inibitore di CYP3A, la dose deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell'inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicita' e seguire le linee guida di modifiche della dose come necessario. Inibitori deboli di CYP3A4: simulazioni condotte a digiuno clinicamente rilevanti suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l'AUC di ibrutinib di meno di 2 volte. Non e'necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicita ' e seguire le linee guida di modifiche della dose come necessario. Lasomministrazione concomitante di succo di pompelmo, contenente inibit ori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l'esposizione (C maxe AUC) di ibrutinib di circa 4- e 2-volte, rispettivamente. Devono es sere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento, poiche' contengono inibitori moderati di CYP3A4. Sostanze che possono diminuirele concentrazioni plasmatiche di ibrutinib: la somministrazione del m edicinale con induttori di CYP3A puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib. La somministrazione concomitante di rifampicina,un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha dim inuito l'esposizione (C max e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l'uso concomitante di induttori potenti o moderati diCYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni c ontenenti l'erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con il farmaco poiche' l'efficacia potrebbe essere ridotta. Considerare farmaci alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia. Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con il medicinale, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia. Essendo la solubilita' di ibrutinib pH dipendente, c'e' un rischio teorico che i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) possano diminuire l'esposizione di ibrutinib. Questa interazione non e' stata studiata in vivo . Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib: ibrutinib e' un inibitore della P-gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si puo' escludere che ibrutinib possa inibire la P-gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P-gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotressato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo il farmaco. Ibrutinib puo' inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l'esposizione dei farmaci che subiscono l'efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio rosuvastatina. Sulla base dei dati in vitro , ibrutinib e' un debole inibitore reversibile del CYP3A4 a livello intestinale e pertanto puo' aumentare l'esposizione ai substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo del CYP3A intestinale. Non sono disponibili dati clinici su questa interazione. Deve essere usata cautela se ibrutinib viene co-somministrato con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che hanno un indice terapeutico ristretto (come diidroergotamina, ergotamina, fentanil, ciclosporina, sirolimus e tacrolimus). Sullabase dei dati in vitro , ibrutinib e' un debole induttore di CYP2B6 e potenzialmente puo' influenzare l'espressione di altri enzimi e trasp ortatori regolati attraverso il recettore CAR (constitutive androstanereceptor), per esempio CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 e MRP2. Non e' nota la rilevanza clinica ma l'esposizione ai substrati di CYP2B6 (come efavi renz e bupropione) e di enzimi co-regolati puo' essere ridotta con la co-somministrazione con ibrutinib.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco comparse con il trattamento per MCL, CLL o WM e quelle emerse nella esperienza post-marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), non nota. Infezioni e infestazioni. Molto comune: polmonite, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto urinario, sinusite, infezione della pelle; comune: sepsi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, trombocitopenia, anemia; comune: neutropenia febbrile, leucocitosi, linfocitosi; non comune: leucostasi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: disidratazione, iperuricemia; non comune: sindrome da lisi tumorale. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, mal di testa. Patologiedell'occhio. Comune: visione offuscata. Patologie cardiache. Comune: fibrillazione atriale. Patologie vascolari. Molto comune: emorragia, epistassi, ecchimosi, petecchie; comune: ematoma subdurale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, stomatite, nausea, stipsi; comune: bocca secca. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash; non comune: angioedema, orticaria; non nota:eritema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto conne ttivo. Molto comune: artralgia, dolore muscoloscheletrico. Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, edema periferico. Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse: dei 420 pazienti trattati per CLL, MCL o WM il 4% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi al farmaco. Questi comprendevano infezioni ed ematoma subdurale. Eventiavversi al farmaco che hanno portato ad una riduzione della dose sono occorsi in circa il 7% dei pazienti. Anziani: dei 420 pazienti tratta ti, il 59% era sopra i 65 anni di eta'. Nei pazienti anziani trattati con il medicinale si sono verificate con maggior frequenza reazioni avverse al farmaco di grado uguale o superiore a 3 (53% dei pazienti coneta' >= 65 contro il 42% dei pazienti piu' giovani). Le reazioni avve rse al farmaco di grado uguale o superiore a 3 che si sono verificate maggiormente nei pazienti anziani erano: polmonite, fibrillazione atriale e infezioni del tratto urinario. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Sulla base dei dati ottenuti negli animali, il medicinale puo' causaredanno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne de vono evitare una gravidanza mentre assumono il farmaco e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in eta' fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con il medicinale e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non e' noto se ibrutinib possa ridurrel'efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li us ano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Il prodotto non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Gli studi negli animalihanno mostrato tossicita' riproduttiva. Non e' noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/infanti non puo' essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco. Non sonostati condotti studi sulla fertilita' maschile o femminile.