Dettagli:

Nome:Halaven - Ev 6fl 2ml 0,44mg/Ml
Codice Ministeriale:041021027
Principio attivo:Eribulina Mesilato
Codice ATC:L01XX41
Fascia:H
Prezzo:3574.76
Lattosio:Senza lattosio
Produttore:Eisai Srl
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Preparazione iniettabile
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:48 mesi

Denominazione

HALAVEN 0,44 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE ▼ Medicinale sottopostoa monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazion e di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.

Formulazioni

Halaven - Ev 1fl 2ml 0,44mg/Ml
Halaven - Ev 6fl 2ml 0,44mg/Ml

Categoria farmacoterapeutica

Agenti antineoplastici.

Principi attivi

Un ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,44 mg di eribulina. Ogni flaconcino da 2 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 0,88mg di eribulina. Ogni flaconcino da 3 ml contiene eribulina mesilato equivalente a 1,32 mg di eribulina.

Eccipienti

Etanolo anidro, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH), sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH).

Indicazioni

Trattamento di pazienti con cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato una progressione dopo almeno un regime chemioterapico per malattia avanzata. La terapia precedente deve avere previsto l'impiego di un'antraciclina e di un taxano, in contesto adiuvante o metastatico, a meno che i pazienti non siano idonei a ricevere questi trattamenti.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Allattamento.

Posologia

Il farmaco deve essere somministrato in unita' specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e solo sotto la supervisione di un medico qualificato, esperto nel corretto uso di farmaci citotossici. La dose raccomandata di eribulina come soluzione pronta per l'uso e' 1,23 mg/m^2, da somministrare per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti, i Giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il calcolo della dose individuale da somministrare al paziente deve basarsi sul dosaggio della soluzione pronta per l'uso, che contiene 0,44 mg/ml di eribulina, e sulla dose raccomandata di 1,23 mg/m^2. Anche le raccomandazioni per la riduzione della dose di seguito indicate sono riportate come dose di eribulina da somministrare sulla base del dosaggio della soluzione pronta per l'uso. Nello studio pivotal EMBRACE, nella relativa pubblicazione e in alcuni altri paesi, ad es. negli Stati Uniti e in Svizzera, la dose raccomandata si basa sulla forma salificata (eribulina mesilato). pazienti potrebbero manifestare nausea o vomito. Deve essere considerata la profilassi antiemetica, comprendente corticosteroidi. Rinvio della somministrazione della dose durante la terapia: la somministrazione del farmaco deve essere rinviata il Giorno 1 o il Giorno8 per uno qualsiasi dei motivi seguenti: conta assoluta dei neutrofil i (ANC) < 1 x 10^9/l; conta piastrinica < 75 x 10^9 /l; tossicita' nonematologiche di grado 3 o 4. Riduzione della dose durante la terapia. Reazione avversa dopo la precedente somministrazione del farmaco. Ema tologica. ANC < 0,5 x 10^9/l di durata superiore a 7 giorni, neutropenia con ANC < 1 x 10^9/l complicata da febbre o infezione, trombocitopenia con conta piastrinica < 25 x 10^9/l, Trombocitopenia con conta piastrinica < 50 x 109/l complicata da emorragia o richiedente trasfusione ematica o piastrinica dose raccomandata di eribulina: 0,97 mg/m^2; non ematologica: qualsiasi evento di grado 3 o 4 nel ciclo precedente, dose raccomandata di eribulina: 0,97 mg/m^2. Ricomparsa di qualsiasi reazione avversa ematologica o non ematologica come sopra specificato. Nonostante la riduzione a 0,97 mg/m^2, dose raccomandata di eribulina:0,62 mg/m^2; nonostante la riduzione a 0,62 mg/m^2: considerare l'int erruzione Non aumentare nuovamente la dose di eribulina una volta effettuata la riduzione. Compromissione della funzione epatica dovuta a metastasi: in pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A), la dose raccomandata di eribulina e' 0,97 mg/m^2, somministrata per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di eribulina in pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B) e' 0,62 mg/m^2, somministrata per via endovenosa nell'arco di 2-5 minuti i Giorni 1 e 8 di un ciclo di 21giorni. La severa compromissione epatica (Child-Pugh C) non e' stata studiata, ma si prevede la necessita' di una piu' marcata riduzione della dose se l'eribulina deve essere utilizzata in tali pazienti. Compromissione della funzione epatica dovuta a cirrosi: questo gruppo di pazienti non e' stato studiato. Le dosi sopra citate possono essere utilizzate in caso di lieve e moderata compromissione, ma si consiglia un attento monitoraggio poiche' potrebbe essere necessario aggiustare nuovamente la dose. In pazienti con severa compromissione renale potrebbeessere necessaria una riduzione della dose. La dose ottimale per ques to gruppo di pazienti deve ancora essere stabilita. Si consiglia prudenza e un attento monitoraggio della sicurezza. Non sono raccomandati specifici aggiustamenti della dose per pazienti con lieve o moderata compromissione renale, tuttavia si consiglia un attento monitoraggio della sicurezza. Pazienti anziani: non sono raccomandati aggiustamenti specifici della dose in base all'eta' del paziente. L'uso nei bambini e adolescenti non e' pertinente nell'indicazione del cancro della mammella. La dose puo' essere diluita in una quantita' massima di 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Non deve esserediluita in soluzione per infusione di glucosio al 5%. Prima della som ministrazione deve essere assicurato un buon accesso venoso periferico, o catetere venoso centrale pervio. Non esiste alcuna evidenza di proprieta' vescicatorie o irritanti da parte di eribulina mesilato. In caso di stravaso, il trattamento deve essere sintomatico.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

Ematologia: la mielosoppressione e' dose-dipendente e si manifesta principalmente sotto forma di neutropenia. Il monitoraggio del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di somministrare ogni dose di eribulina. Il trattamento con eribulina deve essere iniziato solo in pazienti con valori di ANC >= 1,5 x 10^9/l e piastrine > 100 x 10^9/l. Neutropenia febbrile si e' verificata < 5% deipazienti con cancro della mammella trattati con eribulina. I pazienti che manifestano neutropenia febbrile, neutropenia severa o trombocito penia devono essere trattati secondo le raccomandazioni indicate. I pazienti con ALT o AST > 3 volte l'ULN hanno evidenziato un'incidenza piu' elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene idati siano limitati le pazienti con bilirubina > 1,5 volte l'ULN hann o evidenziato un'incidenza piu' elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. La neutropenia severa puo' essere trattata con l'uso di G-CSF o equivalente, a discrezione del medico, in conformita' alle linee guida pertinenti. Neuropatia periferica: i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare segni di neuropatia motoria e sensoriale periferica. Lo sviluppo di neurotossicita' periferica severa richiede il rinvio della somministrazione o la riduzionedella dose. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesisten te di grado superiore a 2 sono stati esclusi. Tuttavia, i pazienti conneuropatia preesistente di grado 1 o 2 non hanno avuto una probabilit a' maggiore di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto ai pazienti entrati nello studio senza tale condizione clinica. Prolungamento dell'intervallo QT In uno studio non controllato inaperto sull'ECG condotto su 26 pazienti, il giorno 8 e' stato osserva to un prolungamento del QT, indipendente dalla concentrazione di eribulina, mentre non e' stato osservato un prolungamento del QT il giorno 1. Il monitoraggio ECG e' raccomandato se la terapia viene iniziata supazienti con insufficienza cardiaca congestizia, con bradiaritmie o i n trattamento concomitante con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT, compresi gli antiaritmici di classe Ia e III e con anomalie elettrolitiche. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corretteprima di cominciare la terapia con il medicinale e questi elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Eribulina deve essere evitata in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Utilizzo in associazione con la terapia anti-HER2 L'efficacia e la sicurezza di eribulina in combinazione con la terapia anti-HER2 non sono state stabilite. Questo medicinale contiene piccole quantita' di etanolo (alcol), meno di 100 mg per dose.

Interazioni

L'eribulina viene eliminata principalmente (fino al 70%) per escrezione biliare. Non e' nota la proteina di trasporto coinvolta in questo processo. Un'inibizione completa del trasporto potrebbe, in teoria, provocare un aumento di piu' di 3 volte delle concentrazioni plasmatiche. Non e' raccomandato l'uso di sostanze inibitrici delle proteine di trasporto epatico, quali proteine di trasporto di anioni organici (OATP) e proteine multifarmacoresistenti (MRP), ecc. in concomitanza con eribulina. Gli inibitori di tali trasportatori comprendono, a titolo non esaustivo: ciclosporina, ritonavir, saquinavir, lopinavir e alcuni altri inibitori delle proteasi, efavirenz, emtricitabina, chinino, chinidina, disopiramide, ecc. Non si puo' escludere che il trattamento concomitante con sostanze induttrici, quali carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possa indurre una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di eribulina e la somministrazione concomitante con induttori deve essere effettuata con cautela, considerando il potenziale rischio di riduzione dell'efficacia del farmaco. Duranteil trattamento con rifampicina, un induttore del CYP3A4, non sono sta ti osservati effetti marcati sull'esposizione ad eribulina (AUC e C max ). Tuttavia, la rifampicina, a causa delle sue proprieta' di inibizione del trasportatore, puo' neutralizzare il suo possibile effetto induttore sull'eliminazione di eribulina. Pertanto, l'effetto della rifampicina non puo' attualmente essere estrapolato ad altri induttori. Nonsono attese interazioni farmaco-farmaco con gli inibitori del CYP3A4. L'esposizione all'eribulina (AUC e Cmax) non e' stata influenzata da ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina (Pgp). Effetti dell'eribulina sulla farmacocinetica di altri farmaci I dati invitro indicano che l'eribulina e' un lieve inibitore dell'importante enzima di metabolizzazione dei farmaci CYP3A4. Non sono disponibili dati in vivo. Si raccomandano cautela e il monitoraggio degli effetti avversi in caso di uso concomitante di sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta e che sono eliminate principalmente attraverso ilmetabolismo mediato dal CYP3A4 (ad es. alfentanil, ciclosporina, ergo tamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus). L'eribulina non inibisce gli enzimi del CYP CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 alle concentrazioni cliniche pertinenti.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati piu' comunemente segnalati sono mielosoppressione, che si manifesta con neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia con infezioni associate. E' stata segnalata anche neuropatia periferica di nuova insorgenza o aggravamento della neuropatia perifericapreesistente. Tra gli effetti indesiderati segnalati figurano tossici ta' gastrointestinali, che si manifestano con anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono affaticamento, alopecia, aumento degli enzimi epatici, sepsi e fibromialgia. Frequenze reazioni avversesono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni. Comune: infezioni del tratto urinario, polmonite, candidosiorale, herpes orale, infezione delle vie respiratorie superiori, rino faringite, rinite; non comune. sepsi, sepsi neutropenica, herpes zoster. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, leucopenia, anemia; comune: linfopenia, neutropenia febbrile, trombocitopenia; raro: coagulazione intravascolare disseminata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diminuzione dell'appetito; comune: ipokaliemia, ipomagnesiemia, disidratazione, iperglicemia, ipofosfatemia. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia, depressione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia periferica, cefalea; comune: disgeusia, capogiri, ipoestesia, letargia, neurotossicita'. Patologie dell'occhio. Comune: aumento della lacrimazione, congiuntivite. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini; noncomune: tinnito. Patologie cardiache. comune: tachicardia. Patologie vascolari. Comune: vampate di calore; non comune: trombosi venosa profonda, embolia polmonare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune. dispnea, tosse; comune: dolore orofaringe, epistassi, rinorrea; raro: malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, stipsi, diarrea, vomito; comune: dolore addominale, stomatite, bocca secca, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, ulcerazione orale, distensione addominale; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della gamma gutamiltransferasi, iperbilirubinemia; non comune: epatotossicita'.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. molto comune. alopec ia; comune: rash, prurito, alterazioni delle unghie, iperidrosi notturna, secchezza cutanea, eritema, iperidrosi; non comune: eritrodisestesia palmoplantare; raro: angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia e mialgia, lombalgia, dolore alle estremita'; comune: dolore osseo, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico e dolore muscoloscheletrico al torace, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Comune. disuria; non comune: ematuria, proteinuria, insufficienza renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune:affaticamento/astenia, febbre; comune: infiammazione delle mucose, ed ema periferico, dolore, brividi, dolore toracico, malessere simil- influenzale. Esami diagnostici. Molto comune: calo ponderale. Reazioni avverse selezionate. Neutropenia: la neutropenia osservata e' stata reversibile e non cumulativa; il tempo medio al nadir e' stato di 13 giorni, mentre il tempo medio al recupero da neutropenia severa (< 0,5 x 10^9/l) e' stato di 8 giorni. Una conta dei neutrofili < 0,5 x 10^9/l didurata superiore a 7 giorni si e' verificata nel 13% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina nello studio EMBRACE. La neutropenia severa puo' essere trattata con l'uso di G-CSF o equivale nte, a discrezione del medico, in conformita' alle linee guida pertinenti. Il 18% dei pazienti con cancro della mammella trattati in uno studio di fase 3 con eribulina ha ricevuto G-CSF. La neutropenia ha comportato l'interruzione del trattamento in < 1% dei pazienti in terapia con eribulina. Coagulazione intravascolare disseminata Sono stati segnalati casi di coagulazione intravascolare disseminata, generalmente in associazione a neutropenia e/o sepsi. Neuropatia periferica: nei 1503 pazienti con cancro della mammella, la reazione avversa piu' comune, che ha comportato l'interruzione del trattamento con eribulina, e' stata la neuropatia periferica (3,3%). Il tempo mediano alla neuropatia periferica di grado 2 e' stato di 85,5 giorni (dopo 4 cicli). Lo sviluppo di neuropatia periferica di grado 3 o 4 si e' verificato nel 7,7% dei pazienti con cancro della mammella trattati con eribulina. Negli studi clinici, i pazienti con neuropatia preesistente hanno avuto la stessa probabilita' di sviluppare nuovi sintomi o un aggravamento degli stessi, rispetto a quelli entrati nello studio senza tale condizione clinica. Nei pazienti con neuropatia periferica preesistente di grado 1 o2, la frequenza di neuropatia periferica di grado 3 emergente dal tra ttamento e' stata del 14%. Epatotossicita': in alcuni pazienti con enzimi epatici nella norma/anomali prima del trattamento con eribulina, e' stato segnalato un aumento dei livelli di enzimi epatici con l'inizio del trattamento con eribulina. Tali innalzamenti sembrano essersi verificati ai primi stadi del trattamento con eribulina, nel ciclo 1-2, per la maggior parte di questi pazienti e, sebbene ritenuto probabilmente un fenomeno di adattamento delfegato al trattamento con eribulina e non un segno di tossicita' epatica significativa nella maggior partedei pazienti, e' stata segnalata anche epatotossicita'. Popolazione a nziana: tra 1503 pazienti con cancro della mammella trattati con la dose raccomandata di eribulina, 209 pazienti (13,9%) avevano > 65 - 75 anni di eta', mentre 24 pazienti (1,6%) avevano > 75 anni. Il profilo di sicurezza di eribulina in pazienti anziani (> 65 anni di eta') e' risultato simile a quello dei pazienti <= 65 anni di eta', eccetto per astenia/affaticamento, che ha evidenziato la tendenza ad aumentare con l'eta'. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per la popolazione anziana. Pazienti con compromissione epatica I pazienti con ALT o AST > 3 volte l'ULN hanno evidenziato un'incidenza piu' elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Sebbene i dati siano limitati, i pazienti con bilirubina > 1,5 volte l'ULN hanno anche un'incidenza piu' elevata di neutropenia di grado 4 e neutropenia febbrile. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati riguardanti l'uso di eribulina in donne in gravidanza. L'eribulina e' embriotossica, fetotossica e teratogena nel ratto. Ilprodotto non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessita' e dopo un'attenta considerazione delle esigenzedella madre e del rischio per il feto. Le donne in eta' fertile devon o essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza mentre seguonoil trattamento, o mentre il loro partner segue il trattamento con il medicinale e devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Non e' noto se eribulina/metaboliti siano escreti nel latte materno o di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso, pertanto il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento con latte materno. Tossicita' testicolare e' stata osservata nel ratto e nel cane. I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilita' di infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con il farmaco.