Dettagli:

Nome:Evoltra - 4fl 20ml 1mg/Ml
Codice Ministeriale:037409012
Principio attivo:Clofarabina
Codice ATC:L01BB06
Fascia:H
Prezzo:9979.63
Produttore:Genzyme Srl
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Concentrato per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Evitare il congelamento
Scadenza:36 mesi

Denominazione

EVOLTRA 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Evoltra - 4fl 20ml 1mg/Ml

Categoria farmacoterapeutica

Antimetaboliti.

Principi attivi

Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina. Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina.

Eccipienti

Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Indicazioni

Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilita' di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l'efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di eta' <= 21 anni alla diagnosi iniziale.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' alla clofarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Uso in pazienti con grave insufficienza renale o epatica. Si deve int errompere l'allattamento al seno prima, durante e dopo il trattamento con il medicinale.

Posologia

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute. Adulti (compresi gli anziani): attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della clofarabina nei pazienti adulti. Popolazione pediatrica: 52 mg/m^2 di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. La superficie corporea deve essere calcolata in base all' altezza e al peso effettivi del paziente prima dell'inizio di ciascun ciclo. I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2-6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cioe' ANC >= 0,75 x 10^9/l) e il ritorno al livello basale di funzionamento degli organi. Una riduzione della dose del 25% puo' essere giustificata nei pazienti che sperimentano tossicita' significative. Attualmente l'esperienza della somministrazione ai pazienti di piu' di 3 cicli di trattamento e' limitata. La maggior partedei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta do po 1 o 2 cicli di trattamento. Bambini (peso < 20 kg): deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilita' ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate. Bambini (< 1 anno di eta'): non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia della clofarabina nei bambini di questa eta'. Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di eta' < 1 anno, e' ancora da definire. Pazienti con insufficienzarenale: non esistono dati su pazienti con insufficienza renale (creat inina sierica >= 2 volte l'ULN (limite superiore del valore normale) per l'eta') e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso ilrene. Quindi, la clofarabina e' controindicata e deve essere usata co n cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Idati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearan ce della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti. Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta. Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato e' un potenziale organo bersaglio per la tossicita'. Per questo la clofarabinae' controindicata e deve essere usata con cautela nei pazienti con in sufficienza epatica da lieve a moderata. Riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano tossicita' ematologiche: qualora l'ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall'inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuata una biopsia o un aspirato midollare per accertare una possibile malattia refrattaria. Se non ci sono segni di leucemiapersistente si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo su ccessivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC ^3 0,75 x 10^9/l. Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 10^9/l per piu' di 4 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo successivo. Riduzione del dosaggio per i pazienti che presentano tossicita' non ematologiche. Eventi infettivi: se un paziente sviluppa un'infezione clinicamente significativa si puo' interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo. A quel punto si puo' iniziare di nuovo il trattamento al dosaggio pieno. Nel caso di unaseconda infezione clinicamente significativa si deve sospendere il tr attamento fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo e quindi lo si puo' riprendere riducendo il dosaggio del 25%. Eventi non infettivi: se un paziente presenta una o piu' tossicita' severe (tossicita' di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicita' (CTC del(NCI) statunitense, esclusi nausea e vomito) il trattamento deve esse re procrastinato fino a quando le tossicita' non consentano il ritornoai parametri iniziali o cessino di essere severe e il vantaggio poten ziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto del 25%. Se un paziente va incontro alla stesso tipo di tossicita' grave in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicita' non consenta il ritorno ai parametri iniziali o cessi di essere grave e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio. In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto di un ulteriore 25%. Qualunque paziente che vada incontro a una tossicita' grave per una terza volta, una tossicita' grave che non si risolva entro 14 giorni, o una tossicita' potenzialmente fatale o invalidante (tossicita' di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con la clofarabina. Il dosaggio consigliato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso e' stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale. Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ne' somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa.

Conservazione

Non congelare.

Avvertenze

Il farmaco e' un potente agente antineoplastico che puo' causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico. Nei pazienti in trattamento e' necessario effettuare un attento monitoraggio deiseguenti parametri: emocromo completo e conta delle piastrine a inter valli regolari, piu' frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie; funzione renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia. Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina o della bilirubina; condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo. Sarebbe anticipata la soppressione del midollo osseo, che e' in genere reversibile e sembra essere dose-dipendente. E' stata osservata una grave soppressione del midollo osseo che include neutropenia, anemia e trombocitopenia. All'inizio del trattamento, la maggioranza dei pazienti ha evidenziato un deterioramento ematologico come manifestazione della leucemia. A causa della condizione immunocompromessapreesistente di tali pazienti e della neutropenia prolungata che puo' manifestarsi a seguito del trattamento con clofarabina, i pazienti pr esentano un rischio maggiore di sviluppare gravi infezioni opportunistiche, tra cui gravi sepsi con esiti potenzialmente fatali. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione, in modo da ricevere cure immediate. Durante il trattamento, sono state riportate all'occorrenza enterocoliti, inclusa la colite neutropenica e la colite da C. difficile. Cio' si e' verificato piu' frequentemente entro 30 giorni dal trattamento e nel contesto di una chemioterapia di associazione. La somministrazione di clofarabina comporta una riduzione rapida delle cellule leucemiche periferiche. Nei pazientisottoposti al trattamento con la clofarabina e' necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tum orale e del rilascio di citochine che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), nella sindrome da aumentata permeabilita' capillare e/o nella disfunzione d'organo. Deve essere considerata la somministrazione profilattica di allopurinolo qualora si preveda un'iperuricemia (lisi tumorale). Nel corso del periodo disomministrazione di 5 giorni della clofarabina, i pazienti devono ric evere fluidi per via endovenosa al fine di ridurre gli effetti della lisi tumorale e di altri eventi. L'utilizzo di steroidi a fini profilattici (per es. 100 mg/^2 di idrocortisone dal primo al terzo giorno) puo' rivelarsi utile per prevenire segni o sintomi di SIRS o di aumentata permeabilita' capillare. Qualora i pazienti mostrino segni o sintomiiniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilita' capillare o una notevole disfunzione d'organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto. Inoltre, iltrattamento deve essere interrotto qualora il paziente sviluppi un'ip otensione per qualsiasi motivo durante i 5 giorni di somministrazione.Un ulteriore trattamento con clofarabina, di solito a un dosaggio inf eriore, puo' essere preso in considerazione quando i pazienti si sianostabilizzati e la funzione d'organo sia tornata ai livelli iniziali. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento. Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento. Ipazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono s ulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento. Non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica >= 2 volte l'ULN perl'eta') e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il r ene. Quindi, usare cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. A tutt'oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti. Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta. L'uso concomitante dei medicinali associati a tossicita' renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotressato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina; dare precedenza ai medicinali non considerati nefrotossici. I pazienti che assumono clofarabina possono manifestare vomito e diarrea; devono pertanto essere consigliati in merito a misure appropriate per evitare la disidratazione. I pazienti devono essere istruiti a cercarel'assistenza medica qualora manifestino sintomi quali vertigine, lipo timia o riduzione della produzione di urina. Dovranno essere considerati medicinali antiemetici profilattici. Non esistono dati sui pazienticon insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato e' un potenziale organo bersaglio per la tossicita'. Per questo si raccomanda cautela nell'uso della clofarabina nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Nei limiti del possibile l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicita' epatica deve essere evitato. Se un paziente manifesta una tossicita' ematologica con neutropenia di grado 4 (ANC <0,5 x 10^9/l) per una durata >=4 settimane, la dose dovra' essere ridotta del 25% peril ciclo successivo. Qualunque paziente che sperimenti una tossicita' grave non ematologica per una terza volta, una tossicita' grave che n on si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o una tossicita' non ematologica non infettiva potenzialmente fatale o invalidante deve essere sospeso dal trattamento con clofarabina. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) possono presentare un rischio maggiore di epatotossicita' indicativa di una malattia veno-occlusiva (VOD) a seguito del trattamento con clofarabina (40 mg/m^2) se usata in associazione con etoposide (100 mg/m^2) e ciclofosfamide (440 mg/m^2). In uno studio in corso di clofarabina in pazienti pediatrici con leucemia acuta recidiva o refrattaria sono stati riportati gravi eventi epatotossici. Al momento idati sulla sicurezza e l'efficacia della clofarabina somministrata pe r piu' di 3 cicli di trattamento sono limitati. Ogni flaconcino contiene 180 mg di sodio cloruro.

Interazioni

Fino ad oggi non sono stati effettuati studi formali di interazione con la clofarabina. Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio. La clofarabina non e' metabolizzata in quantita' rilevabili dal sistema enzimaticodel citocromo P450 (CYP) per cui e' improbabile che interagisca con p rincipi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450. Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l'infusione endovenosa di 52 mg/m^2/die e' improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4). Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi. La clofarabina e' escreta prevalentemente attraverso i reni, per cui l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicita' renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare, come NSAID, amfotericina B, metotressato, aminosidi, organoplatino, foscarnet, pentamidina, immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus), aciclovir e valganciclovir, va evitato soprattutto durante i5 giorni di somministrazione della clofarabina. Il fegato e' un poten ziale organo bersaglio per la tossicita', pertanto nei limiti del possibile deve essere evitato l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicita' epatica. I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina.

Effetti indesiderati

Infezioni e infestazioni. Comuni: shock settico, sepsi, batteriemia, polmonite, herpes zoster, herpes simplex, candidosi orale; frequenza sconosciuta: coliti da C. difficile. Tumori benigni, maligni e non specificati. Comuni: sindrome della lisi tumorale. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: neutropenia febbrile; comuni: neutropenia. Disturbi del sistema immunitario. Comuni: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: anoressia, diminuzione dell'appetito, disidratazione. Disturbi psichiatrici. Molto comuni: ansia; comuni: agitazione, irritabilita', alterazione dello stato mentale. Patologie del sistema nervoso. Molto comuni: cefalea; comuni: sonnolenza, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, capogiro, tremore. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comuni: ipoacusia. Patologie cardiache. Comuni: effusione pericardica, tachicardia. Patologie vascolari. Molto comuni: vampate; comuni: ipotensione, sindrome da aumentata permeabilita' capillare, ematoma. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comuni: stress respiratorio, epistassi, dispnea, tachipnea, tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comuni: vomito, nausea, diarrea; comuni: emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale, ematemesi, dolore addominale, stomatite, dolore addominale ai quadranti superiori, proctalgia, ulcere buccali; frequenza sconosciuta: pancreatiti con aumento di amilasi e lipasi sierica, enterocoliti, colitineutropeniche. Patologie epatobiliari. Comuni: iperbilirubinemia, itt ero, malattia veno- occlusiva, incrementi dell'alanina (ALT) e dell'aspartato (AST) aminotransferasi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comuni: affaticamento, febbre, infiammazione delle mucose; comuni: insufficienza multiorgano, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, dolore, brividi, irritabilita', edema, edema periferico, sensazione di calore, sensazione di malessere. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comuni: sindrome da eritrodisastesia palmare-plantare, prurito; comuni: eruzione maculo-papulare, petecchie, eritema, eruzione pruriginosa, esfoliazione della cute, eruzione generalizzata, alopecia, iperpigmentazione cutanea, eritema generalizzato, eruzione eritematosa, cute secca, iperidrosi; frequenza sconosciuta: sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN). Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Comune: dolore agli arti, mialgia,dolore al le ossa, dolore della parete toracica, artralgia, dolore al collo e alla schiena. Patologie renali e urinarie. Comuni: ematuria. Esami diagnostici. Comuni: diminuzione di peso. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comuni: contusione. Patologie del sistema emolinfopoietico: le anomalie ematologiche di laboratorio piu' frequenti osservate nei pazienti trattati con clofarabina sono state anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia. La maggioranza di questi eventi e' stata di grado >=3. Patologie vascolari: alcuni pazienti hanno manifestato una patologia vascolare considerata correlata alla clofarabina, tra le quali sono state riportate con maggiore frequenza le vampate (non gravi) e l'ipotensione (tutti considerati gravi). Tuttavia, la maggior parte di questi eventi ipotensivi e' stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti. Patologie cardiache: undici eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessunoe' risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza e ' stata la tachicardia. La tachicardia, e' stata considerata come correlata alla clofarabina. Gran parte degli eventi avversi cardiaci e' stata riportata nei primi 2 cicli. L'effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nel 9% dei pazienti. Tre di questi eventi sono stati in seguito valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (1 dei quali grave) e pericardite (non grave). Nella maggior parte dei pazienti l'effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessunasignificativita' clinica alla valutazione ecocardiografica. Tuttavia, l'effusione pericardica e' stata clinicamente significativa in 2 pazi enti, con una qualche compromissione emodinamica associata. Infezioni e infestazioni: alcuni pazienti presentavano una o piu' infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina. Hanno sviluppato almeno un'infezione dopo aver assunto la clofarabina, incluse infezioni micotiche, virali e batteriche. Ventuno eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l'infezione collegataal catetere, la sepsi e lo shock settico (1 paziente e' morto) sono s tati considerati gravi. Patologie renali e urinarie: la tossicita' renale prevalente nei pazienti pediatrici e' stata la creatinina elevata.Medicinali nefrotossici, lisi tumorale e lisi tumorale con iperuricem ia possono contribuire alla tossicita' renale. L'ematuria e' stata osservata nel 13% dei pazienti complessivi. Quattro eventi avversi renalisono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria e insufficienza renale acuta. Patologie epatobiliari: il fegato e' un possibile organo bersaglio per la tossicita' della clofarabina. Sei eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta, la colelitiasi, il danno epatocellulare (il paziente e' deceduto) e l'iperbilirubinemia (il paziente ha sospeso la terapia) sono stati considerati gravi. Due rapporti pediatrici della malattia veno-occlusiva (VOD) sono stati considerati correlati al farmaco dello studio. Inoltre, in 50/113 pazienti in trattamentocon la clofarabina si e' verificato un aumento dell'ALT, in 36/100 un aumento dell'AST e in 15/114 un aumento della bilirubina valutati alm eno come severi. Nella maggior parte dei casi, gli aumenti dell'ALT e dell'AST si sono verificati entro 10 giorni dalla somministrazione della clofarabina, ritornando a L. grado 2 entro 15 giorni. Laddove eranodisponibili dati di follow-up, la maggioranza degli aumenti di biliru bina e' ritornata a L. grado 2 entro 10 giorni. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o sindrome da aumentata permeabilita' capillare: la SIRS e la sindrome da aumentata permeabilita' capillare (segni e sintomi di rilascio di citochine, per es. tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) sono state riportate come evento avverso nel 5% dei pazienti pediatrici (5 LLA, 1 LMA). Sono stati riportati eventi di sindrome della lisi tumorale, sindrome da aumentata permeabilita' capillare o SIRS, di cui SIRS (entrambi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilita' capillare (di cui 3 considerati gravi e correlati) e sindrome della lisi tumorale (7 eventi; 6 dei quali considerati correlati e 3 considerati gravi).

Gravidanza e allattamento

Durante il trattamento le donne in eta' fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Non vi sono dati riguardanti l'uso della clofarabina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (compresa la teratogenicita'). La clofarabina puo' causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Quindi il farmaco non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, se non indubbiamente necessario. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto. Non si sa se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. L'escrezione della clofarabina nel latte non e' stata studiata negli animali. Tuttavia a causa della possibilita' di gravi reazioni avverse in bambini allattati, l'allattamento al seno deve essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento. Tossicita' correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi. Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertilita' umana non sono noti per cui e' necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti nei modi adeguati.