Dettagli:

Nome:Depakin - Grat 30bust 500mg Rm
Codice Ministeriale:022483186
Principio attivo:Acido Valproico/Sodio Valproato
Codice ATC:N03AG01
Fascia:A
Prezzo:11.91
Produttore:Sanofi Spa
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RR - ricetta ripetibile art.88 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Granulato rilascio modificato
Contenitore:Bustina
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non superiore a +25, conservare il prodotto nella confezione originale
Scadenza:24 mesi

Denominazione

DEPAKIN GRANULATO

Formulazioni

Depakin - Grat 30bust 100mg Rm
Depakin - Grat 30bust 250mg Rm
Depakin - Grat 30bust 500mg Rm
Depakin - Grat 30bust 750mg Rm
Depakin - Grat 30bust 1000mg Rm

Categoria farmacoterapeutica

Atiepilettici derivati degli acidi grassi.

Principi attivi

Granulato a rilascio modificato da 50 mg: sodio valproato 33,33 mg; acido valproico 14,51 mg equivalenti a 50 mg di sodio valproato. Granulato a rilascio modificato da 100 mg: sodio valproato 66,66 mg; acido valproico 29,03 mg equivalenti a 100 mg di sodio valproato. Granulato a rilascio modificato da 250 mg: sodio valproato 166,76 mg; acido valproico 72,61 mg equivalenti a 250 mg di sodio valproato. Granulato a rilascio modificato da 500 mg: sodio valproato 333,30 mg; acido valproico 145,14 mg equivalenti a 500 mg di sodio valproato. Granulato a rilascio modificato da 750 mg: sodio valproato 500,06 mg; acido valproico 217,75 mg equivalenti a 750 mg di sodio valproato. Granulato a rilascio modificato da 1000 mg: sodio valproato 666,60 mg; acido valproico 290,27 mg equivalenti a 1000 mg di sodio valproato.

Eccipienti

Paraffina solida, glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata.

Indicazioni

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut). Neltrattamento e nella prevenzione della mania correlata ai disturbi bip olari.

Controindicazioni / effetti secondari

Epatite acuta. Epatite cronica. Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci. Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Porfiria epatica. Emorragie in atto.

Posologia

Il prodotto e' una forma farmaceutica adatta a tutti, in particolare ai bambini (se sono in grado di deglutire cibi molli), agli adulti con difficolta' di deglutizione e agli anziani. Sulla base della quantita'del principio attivo, le bustine da 50 mg e da 100 mg sono riservate ai bambini. Formulazione a rilascio controllato di Depakin che riduce il picco di concentrazione e assicura una concentrazione plasmatica piu' regolare durante l'arco della giornata. Trattamento dell'epilessia:il dosaggio giornaliero deve essere stabilito in base all'eta' e al p eso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione l'ampia sensibilita' individuale al valproato. Non e' stata stabilita una correlazione certa tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica el'effetto terapeutico, e la dose ottimale deve essere determinata ess enzialmente secondo la risposta clinica; si puo' prendere in considerazione la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico in aggiunta al monitoraggio clinico, quando non si raggiunge un adeguato controllo degli attacchi o quando si sospettano eventi avversi. Il range terapeutico in genere e' compreso tra 40-100 mg/L (300-700 mmol/L). Inizio della terapia: in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, il dosaggio va preferibilmente aumentato per livelli di dose successivi, ad intervalli di 2-3 giorni, per raggiungere quello ottimale in una settimana circa. In pazienti gia' in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con Depakin deve essere graduale, raggiungendo il dosaggio ottimale in circa due settimane, riducendo e poi interrompendo gli altri trattamenti. L'aggiunta di un altro farmacoantiepilettico va fatta gradualmente, quando e' necessario. Somminist razione orale. Considerazioni pratiche. Il dosaggio giornaliero iniziale e' generalmente 10-15 mg/kg, in seguito le dosi vengono titolate fino al dosaggio ottimale. Questo e' generalmente compreso tra 20-30 mg/kg. Cio' nonostante, se non si raggiunge il controllo degli attacchi con questa posologia, e' possibile aumentare ulteriormente la dose, in modo adeguato; i pazienti devono essere attentamente monitorati quandoricevono dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg. Nei bambini il dosagg io usuale di mantenimento e' circa 30 mg/kg al giorno. Negli adulti ildosaggio usuale di mantenimento e' tra 20-30 mg/kg al giorno. Negli a nziani, sebbene la farmacocinetica del granulato a rilascio modificatosia modificata, il significato clinico e' limitato e il dosaggio deve essere determinato sulla base del controllo degli attacchi. Trattamen to e prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari: nel trattamento della mania correlata ai disturbi bipolari la dose iniziale consigliata e' 20 mg/kg/die. La dose deve essere incrementata il piu' rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piu' bassa con cui si ottiene l'effetto clinico desiderato. Il dosaggio di mantenimento consigliato per il trattamento dei disturbi bipolari e' compreso tra 1000 e 2000 mg al giorno. In casi eccezionali la dose puo' essere aumentata fino, e non oltre, a 3000 mg al giorno. Le dosi devono essere aggiustate in accordo alla risposta clinica individuale. La profilassi deve essere stabilita su base individuale, alla dose efficace piu' bassa. Somministrazione: la dose stabilita deve essere ripartita in 2 somministrazioni giornaliere. Il granulato a rilascio modificato e' in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, etc.) o bevande (succo d'arancia, etc.) freddi o a temperatura ambiente. Non somministrare con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffe', te', etc.). Non somministrare nel biberon perche' puo' bloccarela tettarella. Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di scia cquare il bicchiere con una piccola quantita' di acqua perche' alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere. Se si preferisce, il granulato puo' essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente. Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Conservare nel contenitore originale per riparare il prodotto dall'umidita'. Non conservare in frigorifero, nel congelatore o vicino a caloriferi o altre fonti di calore.

Avvertenze

Avvertenze speciali. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepiletticinelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici ra ndomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. I dati disponibili non escludono la possibilita' di un incremento di rischio con Depakin. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Epatopatie. Condizioni di insorgenza: e' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si e' rivelato fatale. L'esperienza nell'epilessia ha indicato che i pazienti piu' a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati e i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di eta' per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l'utilizzo del farmaco deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. Dopo ilcompimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e dimi nuisce progressivamente con l'eta'. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si e' verificato durante i primi 6 mesi di terapia. Sintomatologia: i sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio: nei pazienti epilettici la ricomparsa degli attacchi; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati. Oltre ai controlli clinici dovra' essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita' epatica. Rilevazione: la funzionalita' epatica deve essere controllata prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu' pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attivita' protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi) richiede l'interruzione della terapia con valproato. Come precauzione in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiche' metabolizzati per la stessa via. Pancreatiti: sono state segnalate molto raramentepancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini piu' picc oli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'eta'. Attacchi gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. L'insufficienza epatica concomitante a pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. I pazienti che manifestano dolori addominali acuti devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso. Donne in eta' fertile: la decisione di usare il farmaco in donne in eta' fertile deve essere presa solo dopo una valutazione molto attenta volta a stabilire se i benefici derivati dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto. Questa decisione deve essere presa prima che il prodotto sia prescritto per la prima volta come pure prima che la paziente gia' trattata con valproato pianifichi una gravidanza. Precauzioni d'impiego: test di funzionalita' epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio della terapia, e ripetuti periodicamente durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu' approfondite (compresa il tempo di protrombina), si puo' inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. Nei bambini di eta' inferiore ai 3 anni la somministrazione deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio deltrattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatit e in questi pazienti. L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita'. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei. Nei pazienti coninsufficienza renale e' necessario diminuire la posologia. Poiche' il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche puo' indurre in errore, il dosaggio deve essere adattato in accordo al monitoraggio clinico. Sebbene solo eccezionalmente siano state riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, e' bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Poiche' sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico. In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato. Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l'iperammoniemia, poiche' con valproato e' possibile un peggioramento. I pazienti devono essere informati del rischio di aumento di peso all'inizio della terapia; per minimizzarlo devono essere adottate misure appropriate. Donne in eta' fertile: tutte le donne con epilessia e in eta' fertile devono essere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza.

Interazioni

>>Effetti del valproato su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: il valproato puo' potenziare l'effetto dialtri farmaci psicotropi come neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital:poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobar bital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoieffetti indesiderati (quali sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata segnalata tossicita' a livello clinico quando il valproato viene somministrato con carbamazepina, in quanto il valproato puo' potenziare l'effetto tossico della carbamazepina. Si raccomanda un monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia di associazionecon adattamento del dosaggio, quando necessario. Lamotrigina: il risc hio di rash puo' essere aumentato dalla somministrazione contemporaneadi lamotrigina e acido valproico, quando lamotrigina e' aggiunta all' acido valproico. Il valproato puo' ridurre il metabolismo della lamotrigina e aumentarne l'emivita media, quindi quando necessario e' opportuno diminuire il dosaggio di quest'ultima. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina portando ad un incremento della tossicita' di zidovudina. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. In caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato puo' aumentare la concentrazione sierica di valproato. Si deve quindi monitorare il tasso plasmatico del valproato. La meflochina aumenta ilmetabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici.In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), possono aumentare i livelli sierici liberi di valproato. Un attento monitoraggio del tempodi protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem?): si e' osservata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, talvolta associata a convulsioni. Se si devono somministrare questi antibiotici si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico. La rifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici del valproato portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di valproato e topiramato e' stata associata all'insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. L'assunzione concomitante di cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilita' di sodio valproato quando viene somministrato come granulato a rilascio modificato.

Effetti indesiderati

Patologie congenite, familiari e genetiche. Rischio teratogeno. Disturbi epatobiliari: rari casi di danno epatico. Disturbi gastrointestinali (nausea, dolori alla parte superiore dell'addome, diarrea) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Casi molto rari di pancreatite, talvolta letale. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: casi molto rari di iponatriemia. Sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH). Disturbi del sistema nervoso: stati confusionali; pochi casi di stato stuporoso e letargia che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia);erano casi isolati o associati con un aumento dell'incidenza di attac chi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosidi valproato. Sono stati segnalati casi molto rari di demenza reversi bile associata ad atrofia cerebrale reversibile. E' stato segnalato parkinsonismo isolato reversibile. Sono stati segnalati casi di atassia con frequenza non comune (>1/1.000 e < 1/100). Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: fine tremoreposturale e sonnolenza. Puo' frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Irritabilita' (occasionalmente aggressivita', iperattivita' e disturbi comportamentali). Disordini ematologici e del sistema linfatico: comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno e di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare conalte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase de ll'aggregazione piastrinica). Disturbi cutanei e sottocutanei: rash. Molto raramente necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Spesso e' stata riportata alopecia transitoriae/o dose-dipendente. Disturbi del sistema riproduttivo: sono state ri portate amenorrea e dismenorrea. Disturbi vascolari: e' stata riportata la comparsa di vasculiti. Disturbi dell'udito: raramente e' stata riportata sordita', sia reversibile che irreversibile; comunque non e' stato stabilito un rapporto causa-effetto. Disturbi renali e urologici:sono state ricevute isolate segnalazioni di sindrome di Fanconi rever sibile, associata a terapia con valproato, ma il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Sono stati segnalati casi molto rari di enuresi.Disturbi del sistema immunologico: angioedema, sindrome da Rush da Fa rmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Disturbi generali: sono stati segnalati casi molto rari di edema periferico non grave. Puo' verificarsi aumento di peso. L'aumento di pesocostituisce un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policist ico e quindi deve venire attentamente monitorato. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C. e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un'incidenza minore rispetto a quelliche si presentano dopo somministrazione di Depakin. Infatti il farmac o ha un profilo plasmatico piu' regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (C max) e con livelli di "cavo" immodificati.

Gravidanza e allattamento

Donne in eta' fertile: le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in eta' fertile devono ricevere un parere specialistico prima che sia loroprescritto il valproato. A causa dei rischi potenziali per il feto, v alutare i benefici dell'utilizzo di valproato rispetto ai rischi. Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato mettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno. In caso di disturbi bipolari, se si pianifica una gravidanza, prendere in considerazione l'interruzione della profilassi con valproato. Dall'esperienza derivante dal trattamento di madri epilettiche, il rischio associato all'uso di valproato durante la gravidanza e' stato descritto nel modo seguente. Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici: nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 volte superiore rispetto al tasso normale. E' stato riportato un aumento del numerodi bambini con malformazioni nel caso di terapie con piu' farmaci. Le malformazioni riscontrate piu' frequentemente sono cheiloschisi e mal formazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che puo' condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto. Rischio associato a crisi epilettiche: durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per il feto. Rischio associato al sodio valproato: il valproatoe' l'antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessi a come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilita'. Per l'epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti. L'assunzione di valproato in gravidanza, puo' causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro. Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figlinati da madri con epilessia e trattate con valproato i dati disponibi li suggeriscono un aumento nell'incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti, malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia edismorfia facciale). L'uso del valproato e' associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall'1% al 2%. Una politerapia antiepilett ica comprendente Depakin e' associata ad un rischio di teratogenicita'maggiore rispetto a una monoterapia con il solo valproato. Alcuni dat i suggeriscono un'associazione tra l'esposizione al valproato in uteroe il rischio di ritardo nello sviluppo, in particolare del QI verbale , nei bambini nati da madri con epilessia e trattate con valproato. Ilritardo dello sviluppo e' frequentemente associato a malformazioni e/ o fisionomie dismorfiche. E' comunque difficile stabilire la relazionecausale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno b asso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza. Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproato nell'utero. Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla piu' bassa dose efficace, in dosi frazionatee se possibile in forme a rilascio prolungato. Esiti anomali della gr avidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere piu' alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. E' stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantita' per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L'incidenzadei difetti del tubo neurale aumenta con l'incremento del dosaggio, s pecialmente al di sopra di 1000 mg/die. L'integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, puo' ridurre l'incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio. Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folicoal giorno quando pianificano una gravidanza. Nelle donne che diventan o gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate. Informare le donne in eta' fertile dei rischi e dei benefici derivanti dall'uso durante la gravidanza. E' necessario un parere specialistico e i medici sono vivamente incoraggiati a discutere gli aspetti relativi allariproduzione con le loro pazienti prima di prescrivere il farmaco per la prima volta o con la paziente gia' trattata che sta pianificando u na gravidanza. Se una donna pianifica una gravidanza, la terapia deve essere rivalutata per qualsiasi indicazione. Nell'indicazione dei disturbi bipolari, prendere in considerazione l'interruzione della profilassi con il farmaco. Per tutte le indicazioni, se dopo un'attenta valutazione dei rischi/benefici, si continua il trattamento con il farmaco durante la gravidanza, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace. E' preferibile la somministrazionein diverse dosi durante la giornata. L'uso di una formulazione a rila scio prolungato puo' essere preferibile a ogni altra forma di trattamento. Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale. Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto senza aver rivalutato il rischio/beneficio. Istituire un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un'altra malformazione. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindromeemorragica e' correlata alla ipofibrinogenemia. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali. Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici. Nei neonatidevono essere controllati conta piastrinica, livello plasmatico del f ibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione. Il valproato e' escreto nel latte materno. L'uso di valproato da parte della madre puo' causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto e' necessario decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con ilmedicinale.