Dettagli:

Nome:Depakin - Ev 4f 400mg+4f 4ml
Codice Ministeriale:022483061
Principio attivo:Sodio Valproato
Codice ATC:N03AG01
Fascia:H
Prezzo:50.42
Produttore:Sanofi Spa
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Polvere e solvente per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Non conservare al di sopra di +30 gradi centigradi
Scadenza:60 mesi

Denominazione

DEPAKIN 400MG/4ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Depakin - Ev 4f 400mg+4f 4ml

Categoria farmacoterapeutica

Antiepilettici.

Principi attivi

Sodio valproato.

Eccipienti

1 fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili.

Indicazioni

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza, mioclonico, tonico-clonico, atonico, misto, e nell'epilessia parziale: semplice o complessa, secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut).

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; porfiria epatica; disordini di coagulazione.

Posologia

La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'eta' ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilita' individuale al valproato. Non e' stata stabilita una buonacorrelazione tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l'e ffetto terapeutico e la posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico puo' essere presa in considerazione acomplemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottener e un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati. Le concentrazioni sieriche generalmente ritenuteterapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 mcmol/litro) di acido valproico. Somministrazione del farmaco 400 mg/4ml polvere e so lvente per soluzione per infusione: i pazienti gia' in trattamento conuna forma orale alla posologia ottimale, possono ricevere la stessa d ose in infusione continua o ripetuta; a titolo d'esempio un paziente stabilizzato ad una posologia quotidiana di 25 mg/kg ricevera' il farmaco in infusione alla dose di 1 mg/kg/ora. Gli altri pazienti riceveranno una dose iniziale di 15 mg/kg somministrata in iniezione e.v. lenta(3 minuti); questa iniezione sara' seguita da una infusione generalme nte di 1-2 mg/kg/ora e sara' adattata alla risposta clinica. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve considerare l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il trattamento per via orale deve essere ripristinato appena possibile, alle dosi raccomandate. Bambini: tra le forme farmaceutiche orali, quelle piu' appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato.

Conservazione

Polvere e solvente per soluzione per infusione 400 mg/4 ml: conservarea temperatura non superiore a 30 gradi C. La soluzione per infusione (dopo ricostituzione) deve essere conservata tra +2 gradi e +8 gradi Ce per un limite massimo di 24 ore.

Avvertenze

Nei bambini di eta' inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Sono stati riportati casi di ideazione e comportamento suicidari. Non si consiglia l'assunzione di alcol durante il trattamento. Poiche' il valproato e' escreto principalmente per via renale, il test dell'escrezione dei corpi chetonici puo' dare risultati falsi positivi nei pazienti diabetici. E' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si e' rivelato fatale. I pazienti piu' a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia. Nel caso si ritenesse indispensabile somministrare il farmaco abambini al di sotto dei tre anni di eta' per il trattamento di un tip o di epilessia responsiva al valproato, l'utilizzo del medicinale deveavvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. Dopo il compimento dei tre anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'eta'. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si e' verificato durante i primi 6 mesi di terapia. I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, considerare due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. Oltre ai controlli clinici dovra' essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalita' epatica. Controllare la funzionalita' epatica prima di iniziare la terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia. Tra le analisi abituali, le piu' pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attivita' protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali richiede l'interruzione della terapiacon valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contempo raneamente, interrompere anche i salicilati, poiche' metabolizzati perla stessa via. Quattro settimane dopo l'inizio del trattamento, contr ollare i test di laboratorio dei parametri della coagulazione quali INR e PTT, SGOT, SGPT, bilirubina e amilasi. Nei bambini che non presentano sintomi clinici anomali, controllare la conta ematica, compresi trombociti, SGOT e SGPT ad ogni visita. Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale. I bambini piu' piccoli sono particolarmente a rischio. Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'eta'. Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. In caso di pancreatite, il valproato va sospeso. Non usare questo medicinale in donne in eta' fertile, a meno chenon sia chiaramente necessario e solo dopo una valutazione molto atte ntamente volta a stabilire se i benefici derivanti dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto. Le donne in eta' fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento. Eseguire prima dell'inizio della terapia test di funzionalita' epatica, che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio piu' approfondite, si puo' inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. Nei bambini di eta' inferiore ai 3 anni la somministrazione del farmaco deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti. Evitare l'uso concomitante di salicilati nei bambini aldi sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicita'. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamentispontanei. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia e' necessario diminuire la posologia. Poiche' il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche puo' dare risultati non attendibili, adeguare laposologia in base ad un monitoraggio clinico. Sebbene siano state sol o eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, e' bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Poiche' sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite,i pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente s ottoposti a esame medico. In caso di pancreatite interrompere la terapia con valproato. Qualora si sospetti un ciclo dell'urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l'iperammoniemia poiche' con valproato e' possibile un peggioramento. Quindi se compaiono sintomi quali apatia, sonnolenza, vomito, ipotensione ed aumento della frequenza delle crisi convulsive, determinare i livelli sierici di ammoniaca e di acido valproico; se necessario ridurre la dose. Se si sospetta una interruzione enzimatica del ciclo dell'urea, determinare il livello sierico di ammoniaca prima di iniziare la terapia con medicinali contenenti acido valproico. Prima dell'inizio della terapia avvertire i pazienti del rischio di aumento del peso e adottare le opportune misure per minimizzare tale rischio. Avvertire i pazienti con un deficit sottostantedi carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II del maggiore risch io di rabdomiolisi quando assumono valproato. Non si consiglia l'uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e medicinali contenenticarbapenemi. Tutte le donne con epilessia e in eta' fertile devono es sere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza. E' opportuno monitorare la conta delle cellule ematiche, inclusi la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia, prima di un intervento chirurgico o odontoiatrico ed in caso di ematomi spontanei o emorragie. In caso di assunzione concomitante di antagonisti della vitamina K, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei valori INR. I pazienti con precedente danno midollare osseo devono essere rigorosamente tenuti sotto controllo.

Interazioni

>>Effetti del valproato su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: il valproato puo' potenziare l'effetto dialtri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli anti depressivi e le benzodiazepine quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital: poiche' il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo' verificarsi sedazione soprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, econtrollo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone : il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero' la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l'acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmaticodella fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazi one libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e' stata riportata tossicita' a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiche' ilvalproato puo' potenziare la tossicita' della carbamazepina. E' quind i raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all'inizio del trattamento con l'associazione dei due farmaci, con un aggiustamento dellaposologia, se necessario. Lamotrigina: il medicinale riduce il metabo lismo della lamotrigina e ne aumenta l'emivita media di quasi 2 volte.Questa interazione puo' portare ad un aumento della tossicita' della lamotrigina, in particolare gravi eruzione cutanea cutanei. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario, e' opportuno diminuire il dosaggio di lamotrigina. Etosuccimide: il valproato puo' causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo' aumentare la concentrazione plasmatica dizidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicita' di ques t'ultima. Felbamato: l'acido valproico puo' diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolarefenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazio ni sieriche di acido valproico. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D'altra parte l'associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell'acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico. E' necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (pereffetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitant e di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero' anche statesegnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valpro ico e' stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e' stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e' evidenziata con una riduzione del 60-100%di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somminis trazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazientistabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata. La r ifampicina puo' diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all'interruzione dell'effetto terapeutico. Quindi puo' essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento del dosaggio del valproato. La cosomministrazione di valproato e topiramato e' stata associata all'insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia. I pazienti trattati con questi due farmaci devono essere monitorati con particolare attenzione per segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica. Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. Nei volontari sani il valproato ha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l'albumina plasmatica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero puo' risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti. L'emivita, comunque, rimane invariata. In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato elorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. In seguito ad un trattamento combinato di acido valproico e clonazepam si e' verificato uno stato di assenza in pazienti con anamnesi di epilessia con crisi di assenza. In seguito a trattamento concomitante con acido valproico, sertralina e risperidone, in una paziente affetta da disturbo schizoaffettivo e' insorta catatonia. Quetiapina: la cosomministrazione concomitante di valproato e quetiapina puo' aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.

Effetti indesiderati

Frequenze: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000). Patologie congenite, familiari e genetiche: rischio teratogeno. Patologie epatobiliari. Comune: puo' verificarsi disfunzione epaticagrave (talvolta fatale), e' dose-indipendente. Nei bambini, in partic olare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e' notevolmente aumentato. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea osservata pochi minuti dopo l'iniezione endovenosa e che scompare spontaneamente entro pochi minuti; comune: vomito,disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell'addome e diarrea che si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma che generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; non comune: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale. Patologie endocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo; raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento dose-dipendenteo perdita di peso, aumento dell'appetito e perdita di appetito. In un o studio clinico con 75 bambini, una ridotta attivita' biotinidasi e' stato osservato durante il trattamento con medicinali contenenti acidovalproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina; ra ro: iperammoniemia. Puo' presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita' epatica e cio' non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia si puo' avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e' caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare, disturbi motori, gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Puo' comparire dopoalcuni giorni o alcune settimane dall'inizio della terapia e regredis ce con la sospensione del valproato. L'encefalopatia non e' dose-correlata, e i cambiamenti dell'EEG sono caratterizzati da comparsa di ondelente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, malign i e non specificati. Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali, stupore, tremore posturale,sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri pochi minuti dopo somministrazione endovenosa, che scompaiono spontaneamente entro pochi minuti; non comune: spasticita', atassia, in particolare all'inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile; raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargia, che qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E' stata segnalata sedazione. Quando il medicinale viene somministrato per via endovenosa possono verificarsi capogiri pochi minuti dopo l'iniezione. I capogiri scompaiano spontaneamente entro pochi minuti. E' stata segnalata sedazione. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita', agitazione, disturbi dell'attenzione; non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, in particolare all'inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita', disturbi comportamentali); raro: comportamentoanomalo, iperattivita' psicomotoria, disturbi nell'apprendimento. Pat ologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento. Raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici. Comune: aumento di peso. Poiche' l'aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell'ovaio policistico deve venire attentamente monitorato; raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di trombina, INR prolungato. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno, Carenza di biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita' , alopecia transitoria e (o) dose- correlata; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (comestruttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Sindrome da Rush da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalati casi di frequenza dell'ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita' maschile. Patologie vascolari. Comune: emorragia; non comune: vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: sordita', tinnito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile, ma il meccanismo di azione non e' ancora chiaro. Disturbi del sistema immunitario. Raro: lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: ci sono state segnalazioni di diminuzione della densita'minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti interapia a lungo termine con il medicinale. Il meccanismo con cui il f armaco influenza il metabolismo delle ossa rimane poco chiaro. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Informare le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in eta' fertile del rischio e dei benefici dell'uso di valproato durante la gravidanza.Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato si devono m ettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno. Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2-3 voltesuperiore rispetto al tasso normale. E' stato riportato un aumento de l numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con piu' farmaci. Le malformazioni riscontrate piu' frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche. Non e'possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, am bientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici. Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che puo' condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per ilfeto. Il valproato e' l'antiepilettico di scelta in pazienti con alcu ni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilita'. Per l'epilessia parziale usare il valproato solo in casi resistenti ad altri trattamenti. Nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell'uomo l'assunzione divalproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, puo' causar e un aumento del rischio di malformazioni al nascituro. Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figli nati da madri con epilessia e trattate con valproato i dati disponibili suggeriscono un aumento nell'incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti, malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia e dismorfia facciale). Alcuni dati suggeriscono un'associazione tra l'esposizione al valproato in utero e il rischio di ritardo nello sviluppo, in particolaredel QI verbale, nei bambini nati da madri con epilessia e trattate co n valproato. Il ritardo dello sviluppo e' frequentemente associato a malformazioni e/o fisionomie dismorfiche. E' comunque difficile stabilire la relazione causale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno basso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza. Sono stati segnalati disturbi dello spettro autistico in bambini esposti al valproato nell'utero. Sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato sono associate a esiti anomali della gravidanza. Dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include valproato e' associata a un rischio piu' alto di esito anomalodella gravidanza rispetto alla monoterapia con valproato. Prescrivere il valproato durante la gravidanza come monoterapia alla piu' bassa d ose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere data in diverse piccole dosidurante tutta la giornata nelle donne che potrebbero restare incinte e certamente tra il giorno 20 e 40 dopo il concepimento. Inoltre, monitorare le concentrazioni plasmatiche regolarmente, considerando la possibilita' di fluttuazioni considerevoli che si possono verificare durante la gravidanza anche con un dosaggio costante. Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere piu' alte e con elevate dosi per ogni somministrazione. E' stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantita' per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale. L'incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l'incremento del dosaggio,specialmente al di sopra di 1000 mg/die. L'integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, puo' ridurre l'incidenza dei dif etti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio. Le pazienti dovrebbero considerare di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza. Nelle donne che diventano gravide condurre indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate. Usare un contraccettivo efficace durante il trattamento. Se una donna pianifica una gravidanza o e' in stato di gravidanza, rivalutare la terapia per qualsiasi indicazione. Non interrompere la terapia senza una rivalutazione del rischio/beneficio. Se dopo un'attenta valutazione dei rischi/benefici, si deve continuare il trattamento, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace. E' preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata. L'uso di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile a ogni altra forma di trattamento. Istituire un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un'altra malformazione. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. Questa sindrome emorragica e' correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o alla diminuzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici. Controllare pertanto nei neonati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione. Sono stati segnalati sintomi di astinenza nei neonati di madri trattate con acido valproico. Non interrompere il trattamento durante la gravidanza, cosi' come qualsiasi interruzione brusca del trattamento o una riduzione del dosaggio incontrollato. Questo potrebbe portare a crisi epilettiche nella donna incinta, che potrebbero recare pregiudizio alla madre e/o al nascituro. Sono stati segnalati casi di ipoglicemia nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante il terzo trimestre di gravidanza. Sono statisegnalati casi di ipotiroidismo nei neonati le cui madri hanno preso valproato durante la gravidanza. Nei neonati le cui madri hanno assunto il valproato durante l'ultimo trimestre di gravidanza puo' presentarsi sindrome da sospensione del farmaco. Il valproato e' escreto nel latte materno. L'uso di valproato da parte della madre puo' causare effetti indesiderati nel lattante.