Dettagli:

Nome:Busulfan - Infus 8fl 10ml 6mg/Ml
Codice Ministeriale:043616010
Principio attivo:Busulfano
Codice ATC:L01AB01
Fascia:C
Prezzo:3403.47
Produttore:Fresenius Kabi Oncology Plc
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Concentrato per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Da +2 a +8 gradi, in frigorifero
Scadenza:18 mesi

Denominazione

BUSULFAN FRESENIUS KABI 6 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Busulfan - Infus 8fl 10ml 6mg/Ml

Categoria farmacoterapeutica

Sostanze alchilanti.

Principi attivi

Busulfan.

Eccipienti

Dimetilacetammide; macrogol 400.

Indicazioni

Busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) e' indicato nel trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l'associazione e' considerata la migliore scelta disponibile; busulfan dopo fludarabina (FB) e' indicato nel trattamento di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensita' ridotta (RIC); busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), e' indicato come trattamento convenzionale di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti in eta' pediatrica.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; gravidanza.

Posologia

La somministrazione deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento precedente al HPCT. Busulfan viene somministrato prima del HPCT. >>Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan. Adulti. La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi; seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la sedicesima dose di Busulfan (vedere paragrafo 4.5). >>Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni). La dose raccomandata per Busulfan e' la seguente. Peso corporeo attuale < 9 kg: 1,0 (mg/kg); peso corporeo attuale da 9 a 16 kg: 1,2 (mg/kg); peso corporeo attuale da 16 a 23 kg: 1,1(mg/kg); peso corporeoattuale da > 23 a 34: 0,95(mg/kg); peso corporeo attuale > 34 kg: 0,8 (mg/kg). Seguito da: 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure da una somministrazione di 140 mg/m^2 di melfalan (BuMel). da iniziare almeno 24 ore dopo la sedicesima dose di Busulfan. Busulfan va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del HPCT. Pazienti anziani: i pazienti di eta' superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfan senza alcuna modifica posologica. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di eta' superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Per gli anziani si deve usare la stessadose utilizzata per gli adulti (di eta' inferiore a 50 anni). >>Busul fan in associazione con fludarabina (FB). Adulti. La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera di un'ora a 30 mg/m^2 per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m^2 per 4 giorni consecutivi. Busulfan verra' somministrato a 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera di tre ore immediatamente dopo FB per 2 o 3 giorni consecutivi. Popolazione pediatrica(da 0 a 17 anni): la sicurezza e l'efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Pazienti anziani: la somministrazione del regime FB non e' stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamentoFB sono stati segnalati piu' di 500 pazienti di eta' >= 55 anni che h anno mostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti piu'giovani. Nessun aggiustamento della dose e' stato ritenuto necessario . >>Pazienti obesi. Adulti: per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato. Il peso corporeoideale deve essere calcolato come segue: peso corporeo ideale uomini (kg) = 50+0,91x(altezza in cm - 152); peso corporeo ideale donne (kg) = 45+0,91x(altezza in cm - 152). Il peso corporeo ideale adattato e' calcolato come segue: peso corporeo ideale+0,25x (peso corporeo reale -peso corporeo ideale). Nella popolazione pediatrica: questo medicinal e non e' raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo (kg)/ altezza (m^2) > 30 kg/m^2 finche' non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti con insufficienza renale: non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale, tuttavia, poiche' busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si raccomandaparticolare attenzione. Pazienti con insufficienza epatica: busulfan, non e' stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Si racco manda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica. Modo di somministrazione: precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale deve essere diluito prima della somministrazione. Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan. Busulfan deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale. Busulfan non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione pervia periferica. Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medici nali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l'uso di alte dosi di busulfan. Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di busulfan fino a 24 ore dopo l'ultima dose di busulfan. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante. Prima della prima dose di busulfan si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C); non congelare la soluzione diluita.

Avvertenze

L'effetto del trattamento con busulfan alla dose e secondo la posologia consigliate e' una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e i conteggi piastrinici. Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonche' l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti e' riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili <0,5x10^9 /l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post- trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia(< 25 x 10^9 /l o richiedente una trasfusione di piastrine) si e' ver ificata in media in quinta - sesta giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina < 8,0 g/dl) e' stata segnalata nel 69% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica , una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x10^9 /l in media 3 giorni dopo il trapianto, e' riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (<25 x 10^9 /l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dl). Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco puo' essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati. Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilita' crociata con altri agenti. C'e' una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di busulfan come componente diun regime di condizionamento precedente al trapianto HPTC nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto busulfan deve essere utilizzato con c autela in questo tipo di pazienti. Insufficienza epatica: busulfan, non e' stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiche' busulfan e' metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomandaparticolare attenzione nel trattamento con busulfan in pazienti con p regressa alterazione della funzionalita' epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi,della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicita'. Sindromi veno-occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che puo' verificarsi durante il trattamento con busulfan. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore. Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a busulfan, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan. Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicita'cardiache correlate a busulfan. Comunque la funzionalita' cardiaca de ve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con busulfan. Negli studi con busulfan si e' manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l'eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicita'polmonare, che puo' essere additiva agli effetti prodotti da altri ag enti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni. Durante la terapia con busulfan si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalita' renale. Conil trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite cris i epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busulfan a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con busulfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfane' stato esaminato in uno studio di fase II. Il paziente deve essere informato dell'aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base dei dati sull'uomo, busulfan e' stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanita' ha conclusoche c'e' una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia. Fertilita': busulfan puo' compromettere la fertilita'. Pertanto uomini trattati con busulfan vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilita' di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilita' irreversibile dovuta alla terapia con busulfan. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impeditola comparsa della puberta' a causa di una insufficienza ovarica. Impo tenza, sterilita', azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) puo' compromettere la fertilita'. Il DMA riduce la fertilita' in roditori maschi e femmine.

Interazioni

Nessuno studio clinico specifico e' stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Dastudi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan puo' ridurre la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicita' di busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan. Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) puo' essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan: occorre percio' particolare attenzione quando si associano questi due composti. Negli adulti durante la terapia BuCy2 e' stato riportato che l'intervallo di tempo fra l'ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide puo' influenzare lo sviluppo di tossicita'. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicita' correlata ad altri regimi terapeutici e' stata osservata nei pazienti quando fra l'ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore. Non vi e' alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina. Negli adulti, per il regime fludarabina,gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farma co - farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel e' stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan, puo' influenzare lo sviluppo di tossicita'. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e puo' pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione. Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa. E' stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si e' osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan. Non si e' evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfan. E' stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfansimili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante. Nessuna in terazione e' stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5HT3 come ondansetron o granisetron.

Effetti indesiderati

Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100) o non nota. Gli effettiindesiderati dal monitoraggio post- marketing sono stati inseriti con frequenza "non nota". >>Busulfan in combinazione con ciclofosfamide o melfalan. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: rinite, faringite. Patologie del Sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, tr ombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia, pancitopenia. Patologie del Sistema immunitario. Molto comune: reazione allergica. Patologie endocrine. Non nota: ipogonadismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia, iperglicemia, ipomagnesiemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia; comune: iponatriemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: ansia, depressione, insonnia; comune: confusione; non comune: delirio, nervosismo, allucinazioni, agitazione. Patologie del Sistema nervoso. Molto comune: mal di testa, vertigini; non comune: crisi epilettiche, encefalopatia, emorragia cerebrale. Patologie dell'occhio. Non nota: cataratta, assottigliamento corneale, disturbi del cristallino. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: aritmie, fibrillazione atriale, cardiomegalia, versamento pericardico; non comune: extrasistoli ventricolari, bradicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione, ipotensione, trombosi, vasodilatazione; non comune: trombosi dell'arteria femorale, sindrome da fragilita' capillare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea, epistassi, tosse, singhiozzo; comune: iperventilazione, insufficienza respiratoria, emorragia alveolare, asma, atelettasie, effusione pleurica; non comune: ipossia; non nota: malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, ascite, stipsi, dolore all'ano; comune: ematemesi, ileo, esofagite; non comune: emorragia gastrointestinale. Patologie epatobiliari. Molto comune: epatomegalia, ittero; comune: sindromi venoocclusive epatiche. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash, prurito, alopecia; comune: desquamazione della pelle, eritema, alterazioni della pigmentazione. Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia, lombalgia, artralgia. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disuria, oliguria; comune: ematuria, insufficienza renale moderata. Patologie dell'apparato riproduttivo e dellamammella. Non nota: menopausa precoce, insufficienza ovarica. Patolog ie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, brividi, febbre, dolore al petto, edema, edema generalizzato, dolore, dolore o infiammazione al sito di iniezione, mucosite. Esami diagnostici. Molto comune: aumento delle transaminasi, aumento della bilirubina. aumento della GGT, aumento fosfatasi alcalina. aumento del peso corporeo, rumori respiratori anomali, aumento della creatinina; comune: aumento del BUN, diminuzione della frazione di eiezione. >>Busulfan in associazione con fludarabina (FB). Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione virale, riattivazione del CMV, riattivazione dell'EBV, infezione batterica; comune: infezione fungina invasiva, infezione polmonare; non nota: ascesso cerebrale, cellulite, sepsi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: neutropenia febbrile. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoalbuminemia, disordine elettrolitico, iperglicemia; non nota: anoressia. Disturbi psichiatrici. Non nota: agitazione, stato confusionale, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, disturbi del sistema nervoso [non classificati altrove]; non nota: emorragia cerebrale, encefalopatia. Patologie cardiache. Non nota: fibrillazione atriale. Patologie vascolari. Comune: ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: emorragia polmonare; non nota: insufficienza respiratoria. Patologie gastrointestinali. Molto comune:nausea, vomito, diarrea, stomatite; non nota: emorragia gastrointesti nale. Patologie epatobiliari. Molto comune: sindrome veno-occlusiva epatica; non nota: ittero, disturbi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash. Patologie renali e urinarie.Molto comune: cistite emorragica; comune: disturbi renali; non nota: oliguria. Esami diagnostici. Molto comune: aumento delle transaminasi,aumento della bilirubina, aumento delle fosfatasi alcaline; comune: a umento della creatinina; non nota: aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell'acido urico ematico aumento dell'urea ematica aumento delle GGT, aumento di peso. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

HPCT e' controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto busulfan e'controindicato in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossi cita' riproduttiva (mortalita' embriofetale e malformazioni). Non ci sono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfan o DMA in donne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale e' stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l'esposizione nel terzo trimestre puo' essere associata con una compromissione della crescita intrauterina. Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Non e' noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicita' osservata per busulfan negli studi sull'animale e sull'uomo, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan. Busulfan e DMA possono compromettere la fertilita' nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all'uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello spermaprima del trattamento, data la possibilita' di una infertilita' irrev ersibile.