Dettagli:

Nome:Busilvex - Infus 8fl 10ml 6mg/Ml
Codice Ministeriale:036326027
Principio attivo:Busulfano
Codice ATC:L01AB01
Fascia:H
Prezzo:3403.47
Produttore:Pierre Fabre Pharma Srl
SSN:Non concedibile
Ricetta:OSP1 - uso ospedaliero art.92 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco solo uso ospedaliero
Forma:Concentrato per soluzione per infusione
Contenitore:Flacone
Iva:10%
Temp. Conservazione:Da +2 a +8 gradi
Scadenza:36 mesi

Denominazione

BUSILVEX 6 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Formulazioni

Busilvex - Infus 8fl 10ml 6mg/Ml

Categoria farmacoterapeutica

Alchil sulfonati.

Principi attivi

Busulfan.

Eccipienti

Dimetilacetammide; macrogol 400.

Indicazioni

Trattamento di condizionamento, seguito da ciclofosfamide (BuCy2), precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l'associazione e' considerata la migliore scelta disponibile; trattamento di condizionamento, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), precedente al convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici in pazienti in eta'pediatrica.

Controindicazioni / effetti secondari

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; gravidanza.

Posologia

La somministrazione del farmaco deve avvenire sotto il controllo di unmedico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento preced ente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici. Il farmaco viene somministrato prima del convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Adulti: 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan in infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi; seguito da ciclofosfamide a 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose del farmaco. Pazienti pediatrici (0-17 anni). Peso <9 kg: 1,0 mg/kg; peso da 9 a<16 kg: 1,2 mg/kg; peso da 16 a 23 kg: 1,1 mg/kg; peso da >23 a 34 kg : 0,95 mg/kg; peso >34 kg: 0,8 mg/kg. Seguito da: 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) a 50 mg/Kg di peso corporeo (BW) oppure da una somministrazione di 140 mg/m^2 di melfalan (BuMel), da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di farmaco. Il farmaco va somministrato in infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del convenzionale trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT). Pazienti obesi:si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adatt ato. Il peso corporeo ideale deve essere calcolato come segue: peso corporeo ideale uomini (kg) = 50 + 0,91 x (altezza in cm - 152); peso corporeo ideale donne (kg) = 45 + 0,91 x (altezza in cm - 152). Il peso corporeo ideale adattato e' calcolato come segue: peso corporeo ideale+ 0,25 x (peso corporeo reale - peso corporeo ideale). Popolazione pe diatrica: il medicinale non e' raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporeo (kg)/ altezza (m^2) >30 kg/m^2 finche' non saranno disponibili ulteriori dati. Insufficienza renale: non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale, tuttavia, poiche' busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi. Comunque si raccomanda particolare attenzione. Insufficienza epatica: il medicinale,come busulfan, non e' stato studiato in pazienti con insufficienza ep atica. Si raccomanda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica. Pazienti anziani: i pazienti di eta' superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento senza alcuna modifica posologica. Comunque, per un uso sicuro in pazienti di eta' superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate. Si deve usare per gli anziani la stessa dose utilizzata per gli adulti (di eta' inferiore a 50 anni). Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: diluire prima della somministrazione fino a ottenere una concentrazione finale di circa 0,5 mg/ml di busulfan. Il farmaco deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale. Il farmaco non deve essere somministrato in iniezione endovenosarapida o in bolo o come iniezione per via periferica. Tutti i pazient i devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l'uso di alte dosi di busulfan. Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima fino a 24 ore dopo l'ultima dose di medicinale. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante. Prima della prima dose si devono somministrare antiemetici e continuare a posologiafissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 gradi C). Non congelare dopo la diluizione.

Avvertenze

L'effetto del trattamento alla dose e secondo la posologia consigliatee' una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti. P otrebbero quindi svilupparsi grave granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluso la conta leucocitaria differenziale e iconteggi piastrinici. Deve essere considerato l'impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico. Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonche' l'uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica. Negli adulti, in media 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti e' riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili <0,5x10^9/l, con un ritorno a valori normali mediamente in 10a e 13a giornata post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico medio rispettivamente di 6 e 9 giorni). Trombocitopenia (<25 x 10^9/l orichiedente una trasfusione di piastrine) si e' verificata in media i n 5a-6a giornata nel 98% dei pazienti. Anemia (emoglobina <8,0 g/dl) e' stata segnalata nel 69% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili <0,5x10^9/l in media 3 giorni dopo il trapianto, e' riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico. Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (<25 x 10^9/l o che richiede una trasfusione piastrinica). Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina <8,0 g/dl). Nei bambini con peso <9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco puo' essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati. Le cellule dell'anemia di Fanconi presentano ipersensibilita' crociata con altri agenti. C'e' una limitata esperienza clinica sull'utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento precedente al trapianto HSCT nei bambini con anemia di Fanconi. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti. Insufficienza epatica: il medicinale, come busulfan, non e' stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Poiche' busulfan e' metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento di pazienti con pregressa alterazione della funzionalita' epatica, soprattutto in quelli con insufficienza grave. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicita'. Sindromi veno- occlusive epatiche rappresentano una complicazione maggiore che puo' verificarsi durante il trattamento. I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore. Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente al farmaco, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan. Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicita' cardiache correlate al farmaco. Comunque la funzionalita' cardiaca deve essere monitorata regolarmente.Negli studi si e' manifestata una sindrome di dispnea acuta con conse guente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarital'eziologia. Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicita' polmonare, che puo' essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici. Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni. Durante la terapia si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalita' renale. Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche. Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate del medicinale a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche. I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante. Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con il farmaco sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine. L'effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan e' stato esaminato in uno studio di fase II. Il paziente deve essere informato dell'aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno. Sulla base deidati sull'uomo, busulfan e' stato classificato dalla Agenzia Internaz ionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research onCancer, IARC) come carcinogeno per l'uomo. L'Organizzazione Mondiale della Sanita' ha concluso che c'e' una relazione causale fra esposizione a busulfan e tumore. I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma. Si pensa che busulfan provochi leucemia. Busulfan puo' compromettere la fertilita'. Pertanto uomini trattati con il farmaco vanno avvisati di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilita' di crioconservare lo spermaprima del trattamento, a causa di una possibile infertilita' irrevers ibile dovuta alla terapia. Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa. Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della puberta' a causa di una insufficienza ovarica. Impotenza, sterilita', azoospermia e atrofia testicolare sono state riportate in pazienti maschi. Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) puo' compromettere la fertilita'. Il DMA riduce la fertilita' in roditorimaschi e femmine.

Interazioni

Nessuno studio clinico specifico e' stato condotto per stabilire le eventuali interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo. Dastudi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan puo' ridurre la clearance di busulfan. I pazienti devono essere monitorati relativamente ai segni di tossicita' di busulfan, quando itraconazolo viene utilizzato come profilassi antimicotica durante la somministrazione endovenosa di busulfan. Studi pubblicati negli adulti riportano che il chetobemidone (analgesico) puo' essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan: occorre percio' particolare attenzione quando si associano questi due composti. Negli adulti durante la terapia BuCy2 e' stato riportato che l'intervallo di tempo fra l'ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide puo' influenzare lo sviluppo di tossicita'. Una ridotta incidenza di sindromi veno-occlusive epatiche (HVOD) e di tossicita' correlata ad altri regimi terapeutici e' stata osservata nei pazienti quando fra l'ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore. Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel e' stato riportato che la somministrazione di melfalan primadi 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan, puo' influe nzare lo sviluppo di tossicita'. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e puo' pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4). Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). E' stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si e' osservata alcuna interazione quandosi sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o loraze pam per prevenire le convulsioni con alte dosi di busulfan. Non si e' evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di Busilvex. E' stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo divalutare l'influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante s ulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa. In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03mg/kg/giorno sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapi a anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina. L'analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance del busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche al busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante. Nessuna interazione e' stata osservata quando busulfan viene associato al fluconazolo (agente antimicotico) o con antiemetici 5HT 3 come ondansetron o granisetron.

Effetti indesiderati

Infezioni ed infestazioni. Molto comune: rinite, faringite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, anemia, pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazione allergica. Patologie endocrine. Nonnota: ipogonadismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molt o comune: anoressia, iperglicemia, ipomagniesiemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia; comune: iponatriemia. Disturbi psichiatrici.Molto comune: ansia, depressione, insonnia; comune: confusione; non c omune: delirio, nervosismo, allucinazioni, agitazione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: mal di testa, vertigini; non comune: crisi epilettiche, encefalopatia, emorragia cerebrale. Patologie dell'occhio. Non nota: cataratta, assottigliamento corneale, disturbi del cristallino. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia; comune: aritmie, fibrillazione atriale, cardiomegalia, versamento pericardico, pericardite; non comune: extrasistoli ventricolari, bradicardia. Patologievascolari. Molto comune: ipertensione, ipotensione, trombosi, vasodil atazione; non comune: trombosi dell'arteria femorale, sindrome da fragilita' capillare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea, epistassi, tosse, singhiozzo; comune: iperventilazione, insufficienza respiratoria, emorragia alveolare, asma, atelettasie, effusione pleurica; non comune: ipossia; non nota: malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stomatite, diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, dispepsia, ascite, stipsi, dolore all'ano; comune: ematemesi, ileo, esofagite; non comune: emorragia gastrointestinale. Patologie epatobiliari. Molto comune: epatomegalia, ittero; comune: sindromi veno-occlusive epatiche. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash, prurito, a lopecia; comune: desquamazione della pelle, eritema, alterazioni dellapigmentazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia, lombalgia, artralgia. Patologie re nali e urinarie. Molto comune: disuria, oliguria; comune: ematuria, insufficienza renale moderata. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: menopausa precoce, insufficienza ovarica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia, brividi, febbre, dolore al petto, edema, edema generalizzato, dolore, dolore o infiammazione al sito di iniezione, mucosite. Esami diagnostici. Molto comune: aumento delle transaminasi, aumento della bilirubina, aumento della GGT, aumento della fosfatasi alcalina, aumento del peso corporeo, rumori respiratori anomali, aumentodella creatinina; comune: aumento del BUN, diminuzione della frazione di eiezione. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si v erificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsia si reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza e allattamento

HPCT e' controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto il farmaco e' controindicato in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicita' riproduttiva (mortalita' embriofetale e malformazioni). Non cisono o esistono limitati dati relativi all'uso di busulfan o DMA in d onne in stato di gravidanza. Con busulfan a basse dosi per via orale e' stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l'esposizione nel terzo trimestre puo' essere associata con una compromissione della crescita intrauterina. Le donne potenzialmente fertili devono prendere adeguate precauzioni contraccettive durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Non e' noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno. A causa della potenziale carcinogenicita' osservata per busulfan negli studi sull'animale e sull'uomo, l'allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan. Busulfan e DMA possono compromettere lafertilita' nell'uomo e nella donna. Di conseguenza, si consiglia all' uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesidopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sper ma prima del trattamento, data la possibilita' di una infertilita' irreversibile.