Dettagli:

Nome:Adempas - 84cpr Riv 1,5mg
Codice Ministeriale:043333083
Principio attivo:Riociguat
Codice ATC:C02KX05
Fascia:A
Prezzo:4158.08
Lattosio:Contiene lattosio
Produttore:Msd Italia Srl
SSN:Concedibile esente
Ricetta:RRL - vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti art.93 DL 219/06
Tipo prodotto:Farmaco etico
Forma:Compresse rivestite
Contenitore:Blister
Iva:10%
Temp. Conservazione:Nessuna particolare condizione di conservazione
Scadenza:36 mesi

Denominazione

ADEMPAS 1,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

Formulazioni

Adempas - 42cpr Riv 1,5mg
Adempas - 84cpr Riv 1,5mg
Adempas - 90cpr Riv 1,5mg

Categoria farmacoterapeutica

Antipertensivi.

Principi attivi

Riociguat.

Eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina; crospovidone; ipromellosa; magnesio stearato; lattosio monoidrato; sodio laurilsolfato. Film di rivestimento: idrossipropilcellulosa; ipromellosa; glicole propilenico; biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172).

Indicazioni

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH): indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da CTEPH inoperabile, CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacita' di esercizio fisico. Ipertensione arteriosa polmonare (ulmonary arterial hypertension, PAH): il medicinale, come monoterapia o in combinazione con antagonisti del recettore dell'endotelina, e' indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti daipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale (CF) OMS da II a III per migliorare la capacita' di esercizio fisico. L'effica cia e' stata evidenziata in pazienti affetti da PAH idiopatica o ereditaria oppure PAH associata a patologie del tessuto connettivo.

Controindicazioni / effetti secondari

Somministrazione congiunta con inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil); severa compromissione epatica (Child Pugh C); ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati; gravidanza; somministrazione congiunta con nitrati o donato ri di ossido d'azoto (come nitrito d'amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti "poppers"; pazienti con pressione arteriosa sistolica <95 mm Hg all'inizio del trattamento.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da unmedico esperto nel trattamento di CTEPH o PAH. Aumento graduale della dose: la dose iniziale raccomandata e' 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a d istanza di circa 6-8 ore. La dose deve essere aumentata di 0,5 mg tre volte al giorno ogni due settimane fino a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno se la pressione arteriosa sistolica e' >=95 mm Hg e il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione. In alcuni pazienticon PAH e' possibile ottenere una risposta adeguata in termini di dis tanza percorsa a piedi in sei minuti (6-minute walk distance, 6MWD) con una dose di 1,5 mg tre volte al giorno. Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg la dose deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se, in un qualsiasi momento della fase di incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di0,5 mg tre volte al giorno. Dose di mantenimento: la dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera ammonta a 7,5 mg, corrispondenti a 2,5 mg tre volte al giorno. In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato. Se la dose non e' tollerata, una riduzione della dose deve essere presa in considerazione in qualsiasi momento. Cibo: le compresse possono generalmente essere assunte con o senza cibo. Per pazienti predisposti all'ipotensione, come misura precauzionale si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione del medicinale dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti. Interruzione del trattamento: se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o piu', deve essere ripreso con 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane e proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra. L'aumento graduale della dose personalizzato all'inizio del trattamento consente di adattare la dose alleesigenze del paziente. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'effic acia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore ai18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibil i. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull'osso in crescita. Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l'uso di riociguat deve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Popolazione anziana: neipazienti anziani (65 anni o piu') aumenta il rischio di ipotensione e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effet tuato con particolare attenzione. Compromissione epatica: non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l'uso del medicinale e' controindicato in questi pazienti. I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un'esposizione maggiore a questo medicinale. L'aumento gradualedella dose personalizzato deve essere effettuato con particolare atte nzione. Compromissione renale: i dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto, l'uso del medicinale non e' raccomandato in questi pazienti. I pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina <50 - 30 mL/min) hanno presentato un'esposizione maggiore a questo medicinale. Nei pazienti con compromissione renale e' piu' elevato il rischio diipotensione e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato dev e essere effettuato con particolare attenzione. I fumatori devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta. Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori. Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamento puo' essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera di 2,5 mg tre volte al giorno. Nei pazienti che smettono di fumare puo' essere necessaria una riduzione della dose. Modo di somministrazione: per uso orale. Compresse frantumate: per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresseintere, le compresse possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibi morbidi come la composta di mele subito prima dell'uso, e somministrate per via orale.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Avvertenze

Nell'ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria ePAH associata a patologie del tessuto connettivo. L'uso di riociguat non e' raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio. Nell'ipertensione polmonare tromboembolica cronica, l'endoarteriectomia polmonare e' il trattamento di scelta perche' rappresenta un'opzione potenzialmente curativa. In accordo con la pratica medica standard, una valutazione esperta dell'operabilita' deve essere condotta prima di iniziare il trattamento con riociguat. Malattia veno-occlusiva polmonare: i vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misurasignificativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (PVOD). Pertanto, la somministrazione di rio ciguat a questi pazienti non e' raccomandata. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilita' di PVOD associata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto. Emorragie delle vie respiratorie: i pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilita' di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti. Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale. Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie puo' aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, particolarmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell'arteria bronchiale. Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell'arteria bronchiale. In caso di emorragiadelle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Emorra gie gravi si sono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo. Emottisi gravi si sono verificate nell'1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale. Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nelluogo del catetere ed un paziente rispettivamente con ematoma subdura le, ematemesi ed emorragia intra-addominale. Ipotensione: riociguat possiede proprieta' vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all'azione vasodilatatoria. Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mm Hg. I pazienti di eta' superiore ai 65 anni presentano un rischio aumentato di ipotensione. Deve quindi essere esercitata cautela nella somministrazione di riociguat a questi pazienti. Compromissione renale: i dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto riociguat non e' raccomandato in questi pazienti. Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata. In questi pazienti, l'esposizione a riociguat e' maggiore. Il rischio di ipotensione e' piu' elevato in questi pazienti e quindi l'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Compromissione epatica: non vi e' alcuna esperienza in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat e' controindicato in questi pazienti. I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e' stata osservata un'esposizione maggiore a riociguat. L'aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Non vi e' alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (>3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina diretta elevata (>2 volte il LSN) prima dell'inizio deltrattamento; riociguat non e' raccomandato in questi pazienti. Fumato ri: le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat puo' essere necessario un aggiustamento della dose. Uso concomitante con altri medicinali: l'uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di vie multiple del citocromo P450 (CYP) e della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir), non e' raccomandato a causa del pronunciato aumento dell'esposizione a riociguat. L'uso concomitante di riociguat con potentiinibitori di CYP1A1, come l'inibitore della tirosin-chinasi erlotinib , e con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), come l'immunosoppressore ciclosporina A, puo' aumentare l'esposizione a riociguat. Questi medicinali devono essere utilizzati con cautela. La pressione arteriosa deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di riociguat. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore ai 18anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull'osso in crescita. Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l'uso di riociguat deve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Ogni compressa rivestita con film contiene lattosio.

Interazioni

>>Interazioni farmacodinamiche. Nitrati: in uno studio clinico, la dose piu' alta di medicinale (compresse da 2,5 mg tre volte al giorno) hapotenziato l'effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l'assunzione. Pertanto, la so mministrazione congiunta del farmaco con nitrati o donatori di ossido d'azoto (come nitrito d'amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti "poppers", e' controindicata. Inibitori di PDE 5: gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica. In uno studio esplorativo d'interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. Inquesto studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riocig uat. E' stato condotto uno studio di combinazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg tre volte al giorno) inconfronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termi ne di questo studio (non controllato), con l'uso concomitante di sildenafil e riociguat e' stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all'ipotensione. Nella popolazione studiata non e' stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell'associazione in oggetto. L'uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil)e' controindicato. Warfarin/fenprocumone: il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina in dotto dall'anticoagulante. Ci si attende che anche l'uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina. L'assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin e' stata dimostratain vivo. Acido acetilsalicilico: riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all'acido acetilsalicilico e non ha modificatol'aggregazione piastrinica nell'uomo. Effetti di altre sostanze su ri ociguat: riociguat e' eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare. In vitro e' stato evidenziato che ketoconazolo, classificato come potente inibitore di CYP3A4 e P-glicoproteina (P-gp), e' un inibitore di vie multiple CYP e P- gp/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) per il metabolismo e l'escrezione di riociguat. La somministrazione congiunta di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indottoun aumento del 150% (intervallo fino a 370%) dell'AUC media di riocig uat e un aumento del 46% della Cmax media. L'emivita terminale e' aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale e' diminuita da 6,1 a 2,4L/h. Pertanto, l'uso concomitante con potenti inibitori di vie multip le CYP e P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir),non e' raccomandato. I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/ BCRP, come l'immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati concautela. Gli inibitori delle UDP-Glicosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l'esposizione del metabolita di riociguat M1, che e' farmacologicamente attivo (attivita' farmacologica: da1/10 a 1/3 di riociguat). Tra le isoforme CYP ricombinanti analizzate in vitro, CYP1A1 e' stato il piu' efficace nel catalizzare la formazi one del metabolita principale di riociguat. E' stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi e' composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la piu' alta potenza inibitoria in vitro. Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 potrebbero aumentare l'esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori. I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela. Riociguat presenta una solubilita' ridotta a pH neutroin confronto ai mezzi acidi. La somministrazione congiunta di medicin ali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore possonoridurre la biodisponibilita' orale. La somministrazione congiunta del l'antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l'AUC media di riociguat e la C max del 56%. Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat. Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH. Anche l'uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) puo' ridurre la concentrazioni plasmatica di riociguat. Abitudineal fumo Nei fumatori di sigarette, l'esposizione a riociguat e' ridot ta del 50-60%. Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare. Effetti di riociguat su altre sostanze: riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoformedi CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es. P-gp/ BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche. Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro. Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di somministrazione congiunta con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron.

Effetti indesiderati

La maggior parte delle reazioni avverse e' dovuta al rilassamento delle cellule muscolari lisce nei vasi o nel tratto gastrointestinale. Le reazioni avverse segnalate piu' comunemente, presenti in >=10% dei pazienti trattati con il medicinale (fino a 2,5 mg tre volte al giorno), sono state cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito. Episodi di grave emottisi ed emorragia polmonare, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienti con CTEPH o PAH trattati con il medicinale. Il profilo di sicurezza del prodottoe' apparso simile in pazienti con CTEPH e PAH e pertanto le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati verso placebo di 12 e 16 settimane sono presentate come frequenze cumulative nella tabella in basso. Le reazioni avverse segnalate con il medicinale sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10) e non comune (>=1/1.000,<1/100). Infezioni ed infestazioni. Comune: gastroenterite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia (incl. rispettivi parame tri di laboratorio). Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro, cefalea. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: emottisi, epistassi, congestione nasale; non comune: emorragia polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dispepsia, diarrea, nausea, vomito; comune: gastrite malattia da reflusso gastroesofageo disfagia dolore gastrointestinale e addominale stipsi dilatazione addominale. Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione. Molto comune: edema periferico. La segnalaz ione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati relativi all'uso di riociguat in donne in gravidanza.Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta. Pertanto, il farmaco e' controindicato durante la gravidanza. Si raccomanda l'esecuzione mensile di test di gravidanza. Le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il farmaco. Non sono disponibili dati sull'uso di riociguat in donne che allattano. I dati negli animali indicano che riociguat e' secreto nel latte. A causa delle possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento con latte materno. Il rischio per il lattante non puo' essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale. Non sono stati condotti studi specifici con riociguat nell'uomo per determinare gli effetti sulla fertilita'. In uno studio di tossicita' della riproduzione nel ratto e' stata osservata una riduzione del pesodei testicoli, ma non sono stati riscontrati effetti sulla fertilita' . La rilevanza di questi dati per l'uomo non e' nota.